Genética do Cancer de mama

O câncer não é uma doença, mas muitas desordens que compartilha uma profunda desregulação do crescimento

O neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações. – resulta de alterações genéticas que são passadas adiante para a prole das células tumorais – permitem a proliferação excessiva e desregulada que se torna autônoma.

Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima e (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e linfócitos.

Tumores benignos e malignos podem ser distinguidos com base em sua diferenciação e anaplasia, na sua taxa de crescimento, na invasão local e nas metástases.

·         Diferenciação= refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; em geral os tumores benignos são bem diferenciados.

·         Anaplasia= falta de diferenciação; é considerada uma marca registrada da malignidade. Significa “transformar-se para trás”, indicando uma reversão da diferenciação para um nível mais primitivo.

·         Metaplasia= é definida como a substituição de um tipo celular por outro tipo celular, sendo quase sempre encontrada em associação com os processos de dano, reparo e regeneração teciduais.

·         Displasia= crescimento desordenado, com freqüência ocorre no epitélio metaplásico. É caracterizada por uma constelação de alterações que incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica.

Taxa de crescimento:

É determinada por três fatores principais: o tempo de duplicação das células tumorais, a fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo e a taxa com que as células são perdidas ou morrem.

O crescimento dos tumores normalmente não está associado ao encurtamento do tempo do ciclo celular. À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo replicativo em números continuamente crescentes como conseqüência da descamação, da falta de nutrientes, da necrose, da apoptose, da diferenciação e da reversão da fase não proliferativa do ciclo celular (G0).

Invasão local:

Praticamente todos os tumores benignos crescem como uma massa expansiva coesa que permanece localizada em seu sítio de origem e não apresenta a capacidade de infiltrar, invadir ou metastatizar para sítios distantes, geralmente desenvolvem uma margem de tecido conjuntivo comprimido (cápsula fibrosa) que o separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula não evita que o tumor cresça, mas mantém o tumor benigno como uma massa discreta, facilmente palpável e bem móvel, que pode ser enucleada cirurgicamente. O crescimento dos cânceres é acompanhado por infiltração progressiva, invasão e destruição dos tecidos circunjacentes. Em geral, os tumores malignos são pouco demarcados do tecido normal ao seu redor e não há um plano de clivagem bem definido; ressecção cirúrgica difícil ou mesmo impossível.

Metástases:

As metástases são implantes tumorais descontínuos com o tumor primário. A invasividade dos tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, provendo a oportunidade para a disseminação.

Comparação entre tumores malignos e benignos:

CARACTERÍSTICAS	BENIGNO	MALIGNO
DIFERENCIAÇÃO/ANAPLASIA	Bem diferenciado; estrutura ás vezes típica do tecido de origem	Certa falta de diferenciação com anaplasia; estrutura freqüentemente atípica
TAXA DE CRESCIMENTO	Geralmente progressiva e lenta; pode chegar a um ponto de paralisação ou regredir; figuras mitóticas raras e normais	Instável e pode ser desde lenta a rápida; figuras mitóticas podem ser numerosas e anormais
INVASÃO LOCAL	Geralmente são massas coesivas, expansivas, bem delimitadas, que não invadem ou infiltram o tecido normal circunjacente	Localmente invasivo, infiltrando o tecido circunjacente; algumas vezes pode ser aparentemente coesivo e expansivo
METÁSTASES	Ausentes	Freqüentemente presentes; quanto maior e mais indiferenciado o primário, maior a probabilidade de metástases

Incidência do câncer: 

Os tumores mais comuns no homem surgem na próstata (25%), nos pulmões (15%) e na região colorretal (10%). Em mulheres, os cânceres de mama (26%), pulmão (14%) e da região colorretal (10%) são os mais freqüentes. (dados de 2008)

CARCINOMA DA MAMA

O carcinoma da mama é a malignidade não da pele mais comum em mulheres.Uma mulher que vive até os 90 anos tem uma chance em oito de desenvolver câncer de mama.

Estimativa de 2007: 178.480 mulheres foram diagnosticadas com câncer invasivo de mama, 62.030 com carcinoma in situ( neoplasma pré invasivo, ocorrem alterações displásicas porém a lesão permanece confinada pela membrana basal. Espera-se que o número de mulheres com câncer de mama aumente cerca de um terço nos próximos 20 anos.

A maioria dos carcinomas tem receptor estrogênico positivo (RE) e é caracterizada por uma assinatura genética dominada pelas dúzias de genes sob o controle do estrógeno. Carcinomas RE-positivos e RE-negativos mostram conflitantes diferenças no que diz respeito às características patológicas, resposta terapêutica e sobrevida.

Incidência e epidemiologia:

Após permanecer constante por vários anos, a incidência do câncer de mama começou a aumentar em mulheres mais idosas, em parte devido à introdução do screening mamográfico no inicio dos anos 80. O benefício principal do screening é a detecção de pequenos, predominantemente RE-positivos, carcinomas invasivos e carcinomas in situ. O CIDIS ( carcinoma ductal in situ) é quase que exclusivamente detectado pela mamografia.

É possível que a terapia de reposição hormonal tenha estimulado o crescimento ou desenvolvimento de cânceres RE-positivos. É sugerido que a incidência de cânceres RE-negativos não seja afetada por esse tratamento.

Desde 1994, as taxas de mortalidade do câncer de mama para todas as mulheres têm declinado lentamente de 30% a 20%. Esse decréscimo é atribuído à detecção de cânceres clinicamente significativos em um estagio de cura, devido ao screening, assim como as melhores e mais efetivas modalidades de tratamento.

Fatores de risco: 

O sexo é o fator de risco mais importante, somente 1% dos casos de câncer de mama ocorrem em homens.

Idade: a incidência aumenta durante a vida da mulher, com pico na idade de 75-80 anos. É muito raro em todos os grupos(mulheres brancas, hispânicas e afro-americanas) antes dos 25 anos de idade

Idade da menarca: mulheres que atingem a menarca antes dos 11 anos de idade têm um risco 20% maior, comparado ao de mulheres que tiveram a menarca acima dos 14 anos de idade. A menopausa tardia também aumenta o risco.

Idade do primeiro parto: mulheres com primeira gestação antes dos 20 anos de idade têm metade do risco de mulheres nulíparas ou das mulheres acima dos 35 anos no seu primeiro parto. Supõe-se que a gestação resulte em uma diferenciação terminal das células luminais produtoras de leite, removendo-as do conjunto potencial de precursores cancerígenos.

Parentes em primeiro grau com câncer de mama

Hiperplasia atípica

Raça/ etnia: mulheres brancas não hispânicas têm as mais altas taxas de câncer de mama. As mulheres afro-americanas e hispânicas tendem a desenvolver cânceres em idade mais jovem, antes da menopausa, que são mais presumivelmente pouco diferenciados e RE-negativos. Mutações no p53 são mais comuns em afro-americanas. Suspeita-se que a variação nos genes de risco para câncer de mama através dos grupos étnicos seja responsável, ao menos em parte, por essas diferenças.

Exposição estrogênica: a terapia de reposição hormonal aumenta o risco de câncer de mama em 1,2- 1,7 vez.

Etiologia e patogenia:

Os principais fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama são hormonais e genéticos. Carcinomas mamários podem, portanto, ser divididos em casos esporádicos, provavelmente relacionados à exposição hormonal, e casos hereditários, associados a mutações germinativas.

·         Câncer de mama hereditário:

A herança de um gene ou genes susceptíveis é a causa primária de aproximadamente 12% dos cânceres de mama. Em algumas famílias, o risco aumentado é resultado de uma única mutação em um gene de câncer mamário altamente penetrante. Mutações em BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres atribuídos a mutações únicas e cerca de 3% de todos os cânceres de mama. A penetrância (percentagem de portadoras que desenvolvem câncer de mama) varia de 30% a 90%, dependendo da mutação específica presente.

Cânceres mamários BRCA1 associados são comumente pouco diferenciados, têm “alterações medulares” (padrão de crescimento sincicial com margens impelidas e resposta linfocítica), e não expressam receptores hormonais ou superexpressam HER2/neu (o chamado fenótipo “triplo negativo”). Os cânceres BRCA1 estão também freqüentemente associados à perda do cromossomo X inativo e à reduplicação do X ativo, resultando na ausência do corpúsculo de Barr. Os carcinomas mamários BRCA2 associados também tendem a ser relativamente pouco diferenciados, mas são mais freqüentemente RE – positivos que os cânceres BRCA1. A síndrome Li-Fraumeni (devida a mutações germinativas no p53) e as síndromes Li-Fraumeni variantes (devidas as mutações germinativas no CHEK2), juntas, são responsáveis por cerca de 8% dos cânceres de mama causados por genes únicos. Três outros genes supressores tumorais, PTEN(síndrome de Cowden), LKBI/STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) e ATM (ataxia teleangiectasia), são mutantes em menos de 1% de todos os cânceres mamários. Os conhecidos genes de alto risco para câncer mamário são responsáveis por cerca de um quarto dos canceres mamários familiares.

Mutações “gene único” mais comuns associados a suscetibilidade hereditária para câncer de mama:

GENE	% de canceres hereditários “gene único”	Risco de câncer de mama aos 70 anos de idade	Alterações em canceres de mama esporádicos
BRCA1	52% (aprox.2% de todos os canceres de mama)	40% a 90%	Mutações raras; inativos em 50% de alguns subtipos
BRCA2	32% (aprox.1% de todos os canceres de mama)	30% a 90%	Raras mutações e perdas da expressão
P53	3%(<1% de todos os canceres de mama)	>90%	Mutações em 20%, perda de heterozigosidade hormonal em 30% a 42%; mais freqüentes nos canceres triplo negativo
CHEK2	5%(aprox.1% de todos os canceres de mama)	10% a 20%	Mutações raras(<5%), perdas da expressão proteica em no mínimo 1/3 por mecanismos desconhecidos

·         Câncer de mama esporádico:

Os maiores fatores de risco para câncer de mama esporádico estão relacionados à exposição hormonal: sexo, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Em sua maioria, os canceres esporádicos ocorre em mulheres pós-menopausa e são RE-positivos. O p53 é o gene mutante mais comum nesses tipos de câncer. A exposição hormonal aumenta o número de células alvo em potencial, pela estimulação do crescimento mamário durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez. A exposição também guia ciclos de proliferação que colocam células em risco para dano do DNA. Uma vez que células pré-malignas ou malignas estejam presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento.

Um modelo de carcinogênese postula que uma célula normal deve adquirir várias novas capacidades para se tornar maligna. Cada uma pode ser adquirida por uma mudança na atividade de um dentre muitos genes que regulam atividades celulares comuns. Populaçoes de células que abrigam algumas, mas não todas, as mudanças genéticas e epigenéticas necessárias para a carcinogênese dão surgimento às lesões mamárias morfologicamente reconhecidas que estão associadas a um risco aumentado de progressão do câncer. Muito cedo essas alterações são mudanças proliferativas, as quais podem provir da perda dos sinais de inibição do crescimento, aumentos aberrantes nos sinais pró-crescimento, ou decréscimo da apoptose.

O tipo celular mais comum de origem da maioria dos carcinomas é a célula luminal RE-expressiva. Carcinomas RE-negativos podem nascer de células mioepiteliais RE-negativas.