Leucemias e linfomas

Classificação do leucócitos

                            Os leucócitos são divididos em granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e agranulócitos (linfócitos e monócitos). O seu número varia com a idade, sexo e condições fisiológicas. No adulto normal é de 6000 a 10000/µl. Têm como função geral a defesa humoral e tecidular e podem migrar através da parede dos capilares. Todos os leucócitos exibem movimentos ameboides, que lhes permitem migrar para dentro e para fora (diapedese) do sistema circulatório e pelos tecidos.

 Os neutrófilos possuem núcleo trilobular e tem a função de fagocitose. Os eosinófilos possuem núcleo bilobular, são também células fagocitárias que atuam em processos alérgicos e parasitoses intestinais. Os basófilos são células com grânulos mais grosseiros que liberam histamina e heparina. Os linfócitos são células mononucleadas com núcleo grande dividida em : linfócito T citotóxico, linfócitos T auxiliares, linfócitos T supressores e linfócitos B. Os monócitos são células com núcleo em forma de rim que se convertem nos tecidos em macrófagos, células fagocitárias.

Granulopoiese

                Consiste no desenvolvimento dos leucócitos dentro da medula óssea. Da mesma forma que os eritrócitos a medida que essas células de diferenciam elas reduzem seu diâmetro.

Mieloblasto     promielócito       meilócito    metamielócito         bastões

                                                                                                             Segmentados

Linfopoiese

É caracterizada por apenas dois estágios precursores: linfoblasto, pro-linfócito e linfócito maduro. A principal característica da linfopoiese é uma diminuição progressiva do tamanho da célula. 

Trombopoiese

As plaquetas derivam na unidade formadora de megacariócitos e a sua formação inclui a seguinte sequência: megacarioblasto, pró-megacariócito, megacariócito e plaquetas.

Leucemia mielóide aguda (LMA)

                É a leucemia mais comum, afetando uma faixa etária bastante ampla. É uma doença maligna, caracterizada pela rápida proliferação de blastos, acumulando-se na medula óssea e impedindo a produção normal de outras células sanguíneas.

                Embora rara (1,2% de óbitos por doenças hematológicas nos EUA), é o principal tipo de leucemia aguda afetando adultos (80% dos casos) e raramente ocorre em crianças. Tem ligeira preferência pelo sexo masculino.

Mecanismos envolvidos na etiologia

                Sabe-se que na maioria das neoplasias há expressão de um ou mais oncogêneses (porções do DNA responsáveis pelo bloqueio da apoptose). Normalmente esses oncogêneses estão localizados em regiões inativas dos cromossomos. Contudo mutações podem ativar esses genes e suprimir anti-oncogêneses. As alterações cromossomais mais importantes na LMA são as translocações e inversões.

                Os mecanismos envolvidos são os seguintes: ativação de gens anormais por translocação de cromossomos ou outras anormalidades genéticas. A maior parte dos pacientes não tem fator de risco identificável. Os fatores congênitos que podem contribuir para o aparecimento da doença são: Síndrome de Down, neutropenia congênita, anemia de Falconi (patologia autossômica recessiva associada a instabilidade cromossômica, caracterizada por heterogeneidade fenotípica, que inclui falência medular, múltiplas malformações congênitas, predisposição para o desenvolvimento de leucemia mielóide aguda (LMA) e hipersensibilidade celular a agentes formadores de ligações cruzadas de ADN), neurofibromatoses.

A presença de doenças hematológicas prévias como síndrome mielodisplasica (mais frequente em idosos), anemia aplástica, policitemia vera, hemoglobinúria paroxística noturna, predispõe também ao surgimento dessa patologia. Fatores ambientais como exposição a radiação ionizante, tabagismo, benzeno e outros solventes e quimioterapia prévia. Porém, na maioria das vezes não existe um fator identificado.

Fisiopatologia

                Os miloblastos tem a função de formarem os glóbulos brancos. Um mieloblasto normal induz a maturação dos leucócitos. Na LMA um único mieloblasto anormal mantém os demais leucócitos em seu estado imaturo, impedindo a maturação celular. Associado a isto estão às mutações que impedem o controle da proliferação celular. Ocorre também um impedimento da apoptose, produzindo o acumulo dessas células na medula (acumulo de blastos). A proliferação excessiva dessa resulta em redução da produção de eritrócitos, leucócitos normais e plaquetas, pela falta de espaço medular. As consequências disso são anemias pela eritropenia, sangramentos devido à plaquetopenia e risco aumentado de infecções devido as lecocitoses a custa de blastos (apesar do aumento de meiloblastos estes são imaturos e não conseguem promover a proteção ao organismo).

Apresentação clínica

                A tríade sintomática da leucemia aguda é: astenia (fraqueza), hemorragia e febre (todos sintomas relativos a insuficiência hematopoiética medular). São sintomas também encontrados na anemia aplástica e, por isso essa deve ser considerada como diagnóstico diferencial. Além dessa tríade encontra-se: palidez (devido a anemia), sangramento gengival, metrorragia, hematomas ou outros sangramentos (devido a plaquetopenia, as vezes a diátese hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, devido a disfunção plaquetária). Infecções (devido a não diferenciação dos blastos), dores ósseas (expansão da medula óssea pelo processo leucêmico). Em caso de febre deve-se sempre pensar em infecção ou em neoplasia. Se os neutrófilos <1000 indica uma neutropenia grave e nesse caso deve-se usar ATB de amplo espectro. Hepatoesplenomegalia ou adenomegalias são raros.

                Quando a leucometria alcança valores muito elevados, acarretando hiperleucocitose pode ocorrer aumento da viscosidade sanguínea e os leucócitos podem aderir ao endotélio das veias pulmonares e de outros órgãos, gerando sintomas neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), pulmonares e genito-urinários. Esta é chamada de crise leucostase. OBS: quando os blastos estão presentes apenas na medula e ausentes na periferia fala-se que tem-se leucemia alêucemica.

Patologia

                O hemograma é caracterizado por:

·         Leucocitose: usualmente de aproximadamente 15.000/µl. Sendo que, em 20% dos pacientes os leucometria será>100.000 (leucocitose severa), em 30% será <5.000 (paciente sem leucocitose);

·         Neutropenia (blastos não se diferenciam em neutrófilos);

·         Anemia normocítica e normocrômica (moderada a grave) sem reticulocitose;

·         Plaquetopenia (graus variáveis);

·         95% dos pacientes apresentam meiloblastos circulantes;

A hematoscopia pode conter os seguintes achados:

·         É comum predomínio superior a 70% de blastos sobre os outros leucócitos, porém presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico é indicativo de leucemia mieloíde aguda;

·         Presença de grânulos azurofílos citoplasmáticos (define a linhagem granulocítica) e bastonetes de AUER (patognômonico da LMA, são filamentos eosinofílicos);

Anomalias metabólicas secundária ao tunover exagerado das células neoplásicas:

·         Hiperuricemia (aumento da produção de ácido úrico decorrente de hiperproliferação celular), hipercalemia (morte celular gera maior liberação de potássio), hiperfosfatemia, hipercalcemia (blastos produzem peptídeos com ação semelhante ao paratormônio). Esse conjunto de alterações é chamado de síndrome de lise tumoral (temida complicação da quimioterapia).

Diagnóstico: punção aspirativa da medula

O diagnóstico deve ser sempre confirmado pelo mielograma, obtido pelo aspirado da medula óssea, geralmente com punção da crista ilíaca. O aspirado mostrará uma medula óssea hipercelular, devido a substituição das ceululas normais por blastos. Infiltrado de meiloblastos, monoblastos, promonócitos, promielócitos anormais e megacarioblastos.

O diagnostico é firmado pela presença de mais de 20% de blastos na medula, isso porque outros patologias com achados semelhantes cursam com presença de blastos <20%.

                O aspirado ainda permite avaliação citogenética, que é utilizada para tipar e subtipar a leucemia, permitindo inferir o prognóstico e definir o tratamento.

Fatores de riscos em adultos com LMA

Fatores favoráveis	Fatores desfavoráveis
Idade <50 anos	Idade >60 anos
Fenótipo MDR-1 negativo	Fenótipo MDR-2 positivo
Ausência de desordem hematologia ou quimioterapia ou radioterapia prévias	Presença de desordem hematológica ou tratamento prévio com quimioterapia e/ou radioterapia
Presença de determinadas alterações cariotipas	Presença de determinada alterações cariotipas

 O escore de Karnofsky permite avaliar o grau de capacidade do paciente de realizar suas atividades habituais. Quanto menor o escore mais limitado é o paciente e pior sera seu prognóstico.

Tratamento

                O tratamento é feito geralmente em pacientes <60 anos, pois nesses o tratamento realmente é benéfico. Pacientes com mais 60 anos, apresentam pior prognóstico, características citogenéticas desfavoráveis, elevada resistência á drogas, por isso o tratamento nesses casos é pouco indicado. Usualmente considera-se não só a idade cronológica como também a presença de comorbidades.

                O tratamento se baseia em duas fases:

INDUÇÃO PARA REMISSÃO: tem a função de conseguir remissão completa, tornando as celular leucêmicas indetectáveis. É feito pela quimioterapia (geralmente antraciclinas e citarabina). A remissão completa é atingida em 60-80% dos casos;

TRATAMENTO PÓS-REMISSÃO: tem a função de eliminar todo resíduo da doença com o objetivo de se obter a cura. Antes da instituição dessa etapa a recidiva era de 100%. É feito através de quimioterapia de consolidação e transplante de medula (autógeno ou alogênico) para aqueles pacientes com elevado risco de recidiva.

                A cura ocorre em 30% dos casos. O tratamento ideal para a recidiva é o transplante de medula. A quimioterapia tem alto poder mielotóxico e por isso destrói os clones mieloblásticos.

                 É importante também um tratamento tanto das complicações da doenças como das decorrentes da quimioterapia.

Síndromes mielodisplásicas

                Trata-se de desordens hematológicas adquiridas, caracterizadas pela transformação mutagênica de um clone de um progenitor hematopoiético da medula óssea, que dá origem a células progenitoras anômalas (displásicas), incapazes de seguirem um processo de maturação normal. Essa síndrome se manifesta por pancitopenia em graus variados. Caracteristicamente tem-se a coexistência paradoxal de uma medula normo ou hipercelular, associada á pancitopenia. Essa displasia das células hematopoiéticas pode, mais cedo ou mais tarde, converter-se em uma leucemia aguda (grande potencial para se transformar em LMA).

                 A idade média de acometimento é 65-75 anos, principalmente homens. Alguns doentes relatam história prévia de quimioterapia ou radiação.

Patogenia

                Até o momento não é bem compreendida. Acredita-se que uma única célula progenitora hematopoiética sofra mutações levando a displasia e hematopoiese ineficaz. As células displásicas apresentam capacidade prejudicada de maturação. O setor mais comprometido geralmente é o eritroíde. Por isso, quase sempre o quadro clínico predominante é de uma anemia crônica, refratária ao tratamento medicamentoso.

Suas causas são: genética, pelo uso de quimioterapia(as drogas que mais levam a mielodisplasia são os agentes alquilantes) ou radiação, causas virais, agentes químicos (benzeno) e desconhecida ou idiopática (60-70% dos casos, também chamada de primária, geralmente se apresenta em indivíduos >60 anos e tem curso mais arrastado).

Manifestações clínicas

                Pode ser precedida por uma anemia macrocítica de causa inexplicada (sem evidência de anemia megaloblástica) e discreta trombocitopenia e neutrofilia. Muitos pacientes são assintomáticos e o diagnostico é dado por acaso. Os sinais e sintomas existentes ocorrem devidos ás penias:

·         Anemia: sintoma mais comum, frequentemente desencadeia ICC em cardiopatas. Devido a anemia o paciente apresenta fraqueza, mal estar, adnamia, cansaço;

·         Neutropenia: podendo gerar febre (infecções)e manifestações infecciosas (a chance de infecção é desproporcional ao grau de neutropenia, devido a disfunção dos neutrófilos gerados pelas células displásicas);

·         Trombocitopenias: gerando sangramentos.

A síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica aguda) é uma complicação das mielodisplasias, sendo um prenuncia para evolução para LMA. Nessa síndrome, surgem placas eritomatosas no tronco e na face, febre alta e leucocitose neutrofílica.

Exame físico

                Observa-se:

·         Palidez cutâneo-mucosa;

·         Pétequias, equimoses ou sangramentos;

·         Febre (infecção);

·         Hepatomegalia em 30% dos casos e esplenomegalia em 10-20% dos casos (ocorre devido ao segquestro de células por esses órgãos, hematopoiese extramedular ou infiltração);

·         Sinais de IC em cardiopatas;

Avaliação laboratorial

                A anemia é o achado universal, sendo de grau variável. Ela pode ser normo ou macrocítica, com reticulopenia (displasia impede a formação medular de reticulócitos e o corpo entende que dever aumentar a produção de hemácias), RDW aumentado, CHCM normal.

                Leucopenia com neutropenia ocorre em 50% dos casos. Apresenta neutrófilos imaturos (mielocitos ou mieloblastos), porém <20% (diferentemente das leucemia). Monocitose também pode estar presente. Plaquetopenia esta presente em 25% dos casos. Pancitopenia em 50% dos pacientes.

Punção-biopsia de medula óssea

                O diagnóstico deve ser suspeitado em todo paciente idoso que apresente com anemia normocítica ou macrocítica crônica. Nestes pacientes, afastada a existência de anemia megaloblástica, a meielodisplasia passa a ser uma forte possibilidade.

                A confirmação do diagnóstico é feita através da biopsia de medula óssea. Os achados da biopsia são os seguintes: maturação mielóide reduzida; geralmente encontra-se hipercelularidade, com uma ou mais linhas de displasia; em relação a linha eritroíde observa-se sideroblastos em anéis (são eritroblastos que acumulam ferro em suas mitocôndrias, dispostas em volta do núcleo da célula, formando uma espécie de um anel de ferro); fibrose medular; presença de <20% de blastos; presença de anomalias citogenéticas (mutações cromossômicas); ALIP (localização anormal dos precursore mielóides- tomam uma posição central na medula).

                Existe um escore para estratificar o risco do portador de mielodisplasia. Esse escore pontua de 0 a 2, usando 3 variáveis: intensidade de blastos na medula, cariótipo e presença de citopenias.

escore	0	0,5	1,0	1,5	2,0
Percentual de blastos	<5%	5-10%	-	11-20%	21-30%
Cariótipo	bom	Intermediário	pobre	-	-
Penias	0/1	2/3	-	-	-

 Risco segundo o escore: 0- risco baixo; 0,5 a 1,0-intermediário 1; 1,5 á 2,0- intermediário 2.

Tratamento

                Não há tratamento especifico para as síndromes mielodisplásicas. A anemia existente é refratária à medicação. Os pacientes por isso, tendem a receber transfusões de concentrados de hemácias, procurando manter a Hb acima de 7g/dl. O tratamento depende da classificação de risco do escore, dessa forma têm-se:

RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO: O tratamento será feito utilizando eritropoietina, quelantes de ferro (os pacientes correm o risco de desenvolver deposição de ferro devido as frequentes hemotransfusões) como Deferasirox (Exjade VO) e Mesilato de deferoxamina (Desferal- subcutâneo, IM ou EV), fator estimulador de colônias granulocíticas (G-CSF) e fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CSF). Esses últimos aumentam a produção de glóbulos brancos e a logica de se usar esses medicamentos é que nem todas as células estão displásicas, assim pode-se estimular as células normais. São utilizadas em paciente com leucopenia grave e infecções. Outros medicamentos seriam:

·         Azacitidina (Vidaza): produz hipometilação do DNA, reduzindo assim o numero de células displásicas. Injeções subcutâneas;

·         Decitabina (Dacogen): tem ação similar ao Vidaza;

·         Lenalidomida: tem ação imunomoduladora (liga-se as células anormais e as destroem). Não é liberado para uso aqui no Brasil.

RISCO ELEVADO: nesses pacientes deve-se usar quimioterapia (resposta muito ruim a quimioterapia) e transplante de medula (única chance de cura, porém deve ser indicado em pacientes com <50 anos e com boas condições clínicas).

Leucemia mielóide crônica (LMC)

                As leucemias crônicas caracterizam-se pelo acumulo lento e gradativo de clones neoplásicos leucocitários na medula óssea e no sangue. Ao contrário das leucemias agudas, as células que se acumulam estão na fase tardia de maturação (não há bloqueio de maturação).

                A LMC é responsável por 15-20% das leucemias em adultos. A incidência é de 1-2 casos/1000 habitantes/ano. O pico de incidência em adultos é de 50-60 anos, porém existe a forma infantil da doença. Tem leve predomínio no sexo masculino. Seu fator de risco é o contato prévio com radiação ionizante. Casos familiares são esporádicos.

                É uma doença mieloproliferativa com proliferação das células granulocíticas, sem perda de sua capacidade de diferenciação (diferentemente da LMA e síndrome mielodisplásica). No sangue periférico observa-se aumento do numero de granulócitos  e seus precursores imaturos, as vezes com presença de blastos.

                É causado por um tipo especifico de mutação. Mais de 90% dos casos resultam na formação do cromossomo Philadelphia, aberração citogenética, oriunda da translocação recíproca entre o cromossomo 9 e 21, essa fusão forma o gene BCR-ABL1 que sintetiza enzimas que ocasionam a doença (aumentam a divisão celular e bloqueiam a apoptose).

                O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras. Essa diferenciação ocorre preferencialmente na série granulocítica, levando ao acúmulo na medula óssea e no sangue periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos, mielócitos e raramente mieloblastos.

Manifestações clínicas

                É caracterizada por 3 tipos distintos e evolutivos de manifestações:

·         CRÔNICA: presente em 85% dos pacientes no momento do diagnóstico. Maturação de células maduras esta mantida. A apresentação clínica é insidiosa, sendo geralmente assintomática, descoberta de forma acidental. Existe presença de leucocitose. Alguns pacientes apresentam sintomas gerais como: fadiga, mal estar, perda de peso, sudorese excessiva, desconforto abdominal, esplenomegalia, hepatomegalia, sangramentos (disfunção plaquetária), hiperuricemia (aumento do tunover da medula óssea) gerando artrite gotosa e cálculos renais. Essa fase em tratamento progride para a fase acelerada.

·         ACELERADA: a diferenciação de neutrófilos esta reduzida. Há presença de esplenomegalia progressiva, associada a leucocitose progressiva, sem resposta terapêutica.

·         BLÁSTICA: mieloblastos e linfoblastos proliferam de maneira descontrolada (perda total da diferenciação). Clinicamente se apresenta com sangramentos, petéquias, equimoses, febre, dores ósseas (devido a expansão da medula) e rápido aumento do baço. OBS: a LMC é uma das únicas causas de basofilia proeminente e persistente.

Avaliação laboratorial

     FASE CRÔNICA: observa-se leucocitose importante (>20000, as vezes >100.000). aumento de granulócitos maduros e linfócitos normais. Blastos <2%. Leve aumento de eosinófilos e basófilos (mais proeminentes quando inicia a fase blástica). Anemia normocítica e normocrômica. Plaquetas normais ou trombocitose. Quando surgir plaquetopenia deve-se pensar em outro diagnóstico, porque nessa fase há diferenciação normal das células.

FASE ACELERADA: blastos>15%; promielócitos >30%; basófilos >20% e plaquetopenia <100.000 (nessa fase inicia-se a perda da diferenciação).

Diagnóstico

Deve ser suspeitado sempre que houver leucocitose acentuada e mantida em um paciente com esplenomegalia. Nos casos suspeito o mielograma através de biopsia medular deve ser realizado. Nesse observa-se hiperplasia granulocítica com padrão de maturação normal, ilhas eritróides reduzidas em numero e tamanho. Se existir mais que 10-19% de blastos trata-se da fase acelerada, mas se esse valor for >20% trata-se da fase blástica.

A confirmação diagnóstica é feita pela análise citogenética através da pesquisa do cromossomo Philadelphia.

Diferenciação entre LMC e reação leucemóide (gerada por um processo inflamatório)

Assim como a LMC, a reação leucemóide tem presença de leucocitose com desvio a esquerda. Porém nessa, há presença de granulações toxicas nos neutrófilos e uma causa obvia que explique a reação (infecção)

Determinates prognósticos

O prognóstico ira depender do estágio em que a doença se encontra no momento do diagnóstico. Na fase crônica, o prognostico é bom (cerca de 85% dos pacientes são diagnosticados nessa fase). O diagnóstico na fase acelerada ou blástica terá pior prognóstico.

Tratamento

FASE CRÔNICA: quando tratada, apenas 6% dos pacientes evoluíram para as formas graves em 5 anos. São utilizados os inibidores de tirosina-quinase BCR-ALB ( ITK-inibem o gene responsável pela formação do cromossomo Philadelphia): Inatinib (Glivec-VO dose de 400mg/dia), dasatinib (Sprycel) e Nilotinib (Tasigna).

FASE ACELERADA: naqueles pacientes que não estão em uso de ITK, usa-los e em seguida realizar transplante de medula (30-40% de sobrevida em 4 anos). Se o transplante for realizado na fase crônica é sobrevida é de 80%. Por isso, tenta-se regredir a fase acelerada com o uso de ITK antes de realizar o transplante. Se o paciente já esta em uso de ITK, deve-se pesquisar mutação para ITK (paciente pode ser resistente ao ITK). Baseado no resultado do teste utilizar outros ITKs como ponatinib, bosutinib, etc.

FASE BLÁSTICA: geralmente essa fase não responde aos ITK. O tratamanto de escolha então é o transplante de medula. Os resultados são piores do que os obtidos quando realizados na fase crônica ou acelerada. Idealmente deve-se tentar retomar a fase crônica ou acelerada com ITK, geralmente associados a outros quimioterápicos.

Leucemia linfocítica crônica

Trata-se de uma neoplasia hematológica de curso indolente, cujo clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém, bloqueado em uma fase de diferenciação, que impede a sua transformação em plasmócito, a célula produtora de anticorpos.

 Consiste de uma doença linfoproliferativa crônica, na qual há acumulo de linfócitos funcionalmente incompetentes. É a forma mais frequente de leucemia. É uma doença de evolução lenta (10-20 anos para se desenvolver) em mais ao menos 30% dos pacientes. Os demais podem apresentar uma fase inicial lenta seguida de uma fase acelerada.

Acomete mais homens, sendo mais frequente em pacientes idosos (70 anos), sendo muito raro em pacientes com 30-40 anos de idade. É mais frequente em brancos. Inexiste fatores de risco ambientais, não estando relacionado á radiação ionizante, benzeno ou agentes alquilantes. Sua etiologia é deconhecida.

Diferente das outras leucemias, ela é uma doença cumulativa, ao invés de proliferativa. Isso porque os linfócitos B neoplásicos são células com tunover lento e meia vida superior aos linfócitos B normais. Dessa forma, com a evolução da doença tem acumulo desse linfócitos na medula óssea, passando em seguida para o sangue periférico, linfonodos, baço e fígado. O paciente vai se tornando debilitado e extremamente propenso a morrer de infecções bacterianas.

Apresentação clínica

                Cerca de 20% dos pacientes são assintomáticos, sendo o diagnóstico descoberto pela presença de linfocitose absoluta (mais de 3.000 linfocitos/mm3) no leucograma. Depois da linfocitose, a linfadenomegalia não dolorosa, geralmente cervical, axilar ou supraclavicular, com crescimento ou redução espontânea, mas que não desaparecem completamente, é o achado mais comum.

E em 10% dos pacientes ocorre uma perda de peso nos últimos meses, com febre inexplicável (>38º C por mais de 2 semanas), sudorese noturna e fadiga fácil. Em 25-50% dos casos há presença de esplenomegalia e em 15-25% dos casos de hepatomegalia.

A pele é o órgão não-linfóide mais frequentemente afetado, principalmente na face pela presença de máculas, pápulas, nódulos ou placas (diagnostico feito por biopsia). Glomerulonefrite membrano-proliferativa pode ocorrer devido a deposição de crioglobulinas no glomérulo.

Exames laboratoriais

                No hemograma observa-se uma linfocitose absoluta >5.000, com presença de citopenias usualmente de leve intensidade, atribuídas á processos auto-imunes. Em 11% dos casos há anemia hemolítica auto-imune (Combs direto positivo) e aumento de reticulócitos. Em 3% dos casos há plaquetopenia auto-imune (púrpura trombocitopênica imune). A presença de anemia e plaquetopenia confere mal prognostico para a doença.

                No esfregaço sanguíneo há presença de células com núcleo bizarro. Outro exame utilizado é a imunofenotipagem, porque apesar dos linfócitos serem macroscopicamente normais, eles são imaturos funcionalmente.

                Podem ser encontrados anormalidades das imunoglobulinas devido ao bloqueio de maturação dos linfócitos B: hipoglobulinemia pode estar presente em 8% dos casos na época do diagnostico e em 2/3 dos pacientes durante a evolução eocasionam risco aumentado de infecção bacteriana. Pode haver aumento de LDH e β2 microglobulina em 60% dos casos, assim como hiperuricemia (isso devido ao tunover aumentado dos linfócitos).

Diagnóstico

                A punção de medula óssea não é essencial para o diagnóstico. Usualmente revela celularidade normal ou aumentada com linfócitos contribuindo com mais de 30% das células nucleadas.

                A biopsia de linfonodo revela apagamento da arquitetura do linfonodo, infiltrado de linfócitos com aparência madura, pequenos, alguns prolifócitos e paraimunoblastos.

Diferença entre LLC e linfoma de pequenas células

                Ambos têm a mesma aparência microscópica no linfonodo (ambos apresentam infiltrado linfocitário). O que os diferencia é que na LLC há linfocitose (>5.000), o que não esta presente no linfoma.

Diagnostico diferencial

                O diagnostico diferencial deve ser feito com situações que podem gerar linfocitose como as infecções viróticas ou não: mononucleose, toxoplasmose. Essas patologias geralmente tem curso clínico diferente e duram poucos dias e semanas, com retorno espontâneo. Outra diferença é que não há alteração da imunofenotipagem dos linfócitos.

Tratamento

                Tem bom prognostico, sendo que nem todos os pacientes requerem tratamento especifico (alguns pacientes terão expectativa de vida normal). Exceto pelo transplante de medula nenhum outro tratamento irá curar a doença.

                 O estadiamento da LLC é fundamental para determinar a história natural da doença, orientando o hematologista quanto a melhor estratégia terapêutica. O mais utilizado é o estadiamento de Rai:

ESTAGIO 0: observação e seguimento clinico, sem tratamento especifico. Deve-se fazer hemograma trimestral. A estabilização durante 1 ano é sinal de doença estável.

ESTAGIO I: radioterapia localizada sem quimioterapia associada.

ESTAGIO III, IV OU EM CASOS DE ANEMIA HEMOLÍTICA, PLAQUETOPENIA E SINTOMAS LIMITANTES: utilização de agentes citotóxicos – análogos da purina (fludarabine, pentostatin); agentes alquilantes (clorambucil, bendamustine); anticorpos monoclonais (rituximab, alemtuzumab) – e medidas utilizadas para prevenir síndrome de lise tumoral como a  hidratação oral e o uso de alopurinol 300mg/dia (acompanhamento com dosagem de acido úrico, potássio e LDH).