domingo, 12 de outubro de 2014

Neutropenias e trombocitopenias

Neutropenias e trombocitopenias
Neutropenias
                A contagem periférica normal de glóbulos brancos varia de 5.000 à 10.000/mm3. A neutropenia ou leucopenia consiste na contagem absoluta de neutrófilos <1500/microl. O papel do neutrófilo na defesa fagocitária é realizado se a contagem estiver acima de 1.000/microl (abaixo desse valor há alto risco de infecções). Nesse caso, um passo importante a ser tomado é verificar qual tipo de neutrófilo esta com níveis inferiores ao normal através da contagem diferencial. Neutropenia leve é considerada quando se tem valores >1.000 <1500 e grave quando <500.
                As neutropenias podem ser classificadas em: isoladas (quando há alteração apenas da serie branca) ou associada às alterações da série vermelha e plaquetas (problema grave) como na aplasia medular, leucemias, síndrome mielodisplásica, anemia megaloblástica (deficiência de vit B12 e ácido fólico) e quimioterapia. Na avaliação das neutropenias sempre deve-se considerar o risco de infecção e a causa da neutropenia. 
Os leucócitos produzidos na medula óssea circulam de 2 formas:  livremente no sangue periférico, constituindo os leucócitos mensurados na contagem diferencial, e na margem do endotélio, leucócitos marginais ( não é mensurado na contagem diferencial). Apenas 3% dos leucócitos produzidos estão no sangue periférico, a maior parte se encontra na margem do endotélio e parte fica armazenado na medula óssea. A redução desse reservatório da medula óssea é o principal preditor de risco de infecção. Daí o beneficio do uso de fator estimulante de colônias granulóciticas.

Manifestações clínicas

                Pode ocorrer como expressão de uma ampla variedade de doenças sistêmicas. Vários pacientes são assintomáticos. Quando ocorrem sintomas eles geralmente são resultados de infecções bacterianas recorrentes (geralmente germe da pele – S.aureus e epidermides – e do TGI, são principalmente patógenos da flora bacteriana endógena). Esses sinais são: febre (nesse caso o tratamento deve ser imediato pois indica risco de infecção bacteriana), gengivite (indica redução de reserva medular), ulceras de mucosa (indicam redução da reserva medular principalmente quando não tem exsudação), dor abdominal (ulceras no TGI podendo permitir translocação bacteriana), abcesso (indica boa resposta medular), esplenomegalia (estado inflamatório crônico, indica uma neutropenia não benigna) VHS aumentado ( permite avaliar a possibilidade de infecção, assim como a  proteína C reativa) e história prévia de infecções. OBS: ulceras sem exsudação indica que o paciente não tem resposta inflamatória adequada.
                Pulmões, trato geniturinário, intestinos, orofaringe e pele são os locais mais acometidos em pacientes neutropênicos. É importante saber que os sinais e sintomas comuns de infecção estão diminuídos ou ausentes nesses pacientes devido à redução das células que medeiam as respostas inflamatórias (observa-se pneumonia sem consolidação, perfuração de vísceras sem processo inflamatório).  Outro ponto importante é que as infecções que em indivíduos normais permanecem bem localizadas, nesses indivíduos pode sofrer rápida disseminação. Valores de neutrófilos entre 1000-1500/microlito não há risco significativo de infecção e nesse caso não precisa internar o paciente. Valores de 500-1000/microl há algum risco de infecção. Quando o valor atinge <500/microl há um risco significativo de infecção, poucos são os sinais de infecção. Valores <200/microl o risco de infecção é altíssimo.
                Se a neutropenia é grave (<500/microl) ocorre infecção em 2 semanas em 80% dos pacientes e em 3 semanas em 100% dos pacientes. As principais fontes são o local de punção da quimioterapia (bactérias da pele: Staphilococcus aureus e Streptococcus pyogenes) e o intestino (pela perda da barreira intestinal).
                A presença de exsudado purulento ou abscessos em pacientes neutropênicos indica uma boa reserva medular.  Porém, a presença de ulceras de mucosa e/ou gengivite severa geralmente indica reserva medular reduzida.

Fatores étnicos

                É comum negros, judeus e árabes terem uma discreta neutropenia. Outra neutropenia leve (geralmente acima de 1000) encontrada é a neutropenia familiar benigna, que possui bom prognóstico, não possui risco aumentado de infecção e na qual a reserva medular é normal.

Classificação e etiologia das neutropenias

                As causas de neutropenias podem atingir o compartimento medular (como é o caso da diminuição da produção e da granulopoiese ineficaz), o compartimento sanguíneo periférico (como é o caso do deslocamento para o endotélio vascular ou tecidos e o aumento da destruição periférica) e compartimento extravascular (ocorre quando uma infecção como a febre tifoide recruta grande quantidade de leucócitos, sendo que a liberação é maior que o pool de armazenamento medular).
                 As principais etiologias são drogas (agentes antineplásicos, imunossupressores e antivirais que ocasionam supressão da medula óssea), infecções (que podem funcionar como um “ralo” para os neutrófilos) e distúrbios imunológicos. A invasão da medula por células anormais como tumores também pode gerar neutropenia. Outra causa seria a deficiência de vit B12 e/ou folato que são substratos para a fabricação do DNA. Alterações no sangue periférico também pode levar desvios do pool marginal para o circulante e vice-versa.
                As neutropenias podem ser classificadas em adquiridas (devido a infecções bacterianas, virais, colagenoses, induzidas por drogas ou por deficiências nutricionais) ou congênitas (leucemias, síndromes mielodisplásicas e hemoglobinúria paroxística noturna).
               
  Neutropenias adquiridas

                As infecções são as etiologias mais comuns, principalmente as virais. Os vírus que mais causam neutropenias são: hepatite C (neutropenia isolada ou associada á plaquetopenia), Epstein Barr, HIV. Os mecanismos que levam a neutropenia são a redistribuição (da margem para a periferia e vice e versa), o sequestro (pelo baço por exemplo) e agregação (no local de infecção) e a destruição por anticorpos circulantes (autoimune). É uma neutropenia autolimitada que raramente predispõe a outras infecções.
                As neutropenias induzidas por drogas deve ser pesquisada, porque muitas drogas geram lesão medular. Pergunta-se para o paciente sobre drogas administradas na  4 semanas anteriores, excluindo as drogas citotóxicas (quimioterápicos). As mais comuns de gerarem isso são: clozapina (neuroléptico atípico), tionamidas (drogas antireoidianas) e sulfassalazina (antimicrobiano que interfere na síntese de folato das bactérias).
                As neutropenias nutricionais são causadas pela deficiência de vit B12 e ácido fólico e geralmente cursam com pancitopenia.
                As neutropenias podem decorrer de distúrbios imunológicos gerados por processos infecciosos, drogas e processos imunológicos primários. Nesse caso, há propensão para infecção que pode ser principalmente pelo distúrbio imunológico em si, mas que pela neutropenia, que usualmente é leve. A neutropenia crônica autoimune é uma anomalia comum em crianças que pode ou não relacionar-se a infecções (dependendo da intensidade). Essa entidade geralmente tem resolução espontânea.
                 A neutropenia crônica idiopática é uma patologia não curável, comum em adultos. Apresenta reserva medular normal, sem propensão á infecções.
 O hiperesplenismo também pode ocasionar neutropenia. Deve-se, nesse caso, fazer biopsia medular, se esta vier com hipercelularidade a eslplenectomia é indicada, porém se houver hipocelularidade o baço não deve ser retirado, pois ele esta promovendo a defesa do organismo. Quanto maior o tamanho do baço maior será a neutropenia, porém essa raramente é suficiente para ocasionar infecção secundária (usualmente é leve).
Distúrbios da medula óssea geralmente geram pancitopenia em maior ou menor grau. As principais causas desses distúrbios são: quimioterapia, aplasia medular, leucemias, mielodisplasias, doenças linfoproliferativas ou secundária ao uso de alguma droga.
Neutropenia febril é definida como temperatura oral isolada ≥ 38,3º C ou ≥ 38,0 º C por ≥1 hora, associada a contagem absoluta de neutrófilos <500/mm3, ou <1000/mm3 com previsão de queda para <500/mm3 nas 24hs á 48hs subsequentes. Quando os neutrófilos estiverem abaixo de 1000 é indicado a internação pelo risco de infecção que o paciente tem.

Patógenos associados

                Usualmente as infecções secundarias em pacientes neutropênicos decorrem da flora normal do próprio paciente como bactérias piogênicas (stafilo e strepto), bastonetes gram negativos e fungos (cândida sp,). É importante salientar que a neutropenia não aumenta a suscetibilidade de infecção viral ou parasitária.
                Os sítios mais comuns de infecção são: a cavidade oral, mucosas, pele, região perianal e genital. Se a neutropenia for grave pode haver sepse, pneumonias ou infecções intestinais. Em pacientes em uso de antibióticos de amplo espectro por mais de 2 semanas devido a neutropenia grave tem maiores risco de infecção por bactérias entéricas (klebsiela, pseudômonas) ou fungos. Se cateter ou outros corpos estranhos estiverem no paciente, pensar em infecção por stafilo coagulase negativo (é resistente a penicilina e nesse caso deve se usar a vancomicina).

Diagnóstico

É influenciado pela sua gravidade e pelo quadro clínico que desencadeia.  Ao encontrar um resultado de neutropenia o primeiro passo a ser feito é repetir o hemograma, pois as vezes pode ocorrer a síndrome chamada de pseudoneutropenia, na qual a produção e a utilização de neutrófilos são normais mas o tamanho do pool marginal é aumentado e do pool circulanre é diminuído. Essa síndrome pode ocorrer quando o sangue é armazenado por tempo prolongado ou quando utilizou-se de anticoagulantes no tubo de armazenamento que gerou uma aglutinação dos leucócitos.
Um dado em particular, o desvio a esquerda, é compatível com a noção que a medula óssea de um paciente esta no meio de uma recuperação ou que a neutropenia é ocasionada por um deslocamento transitório para um pool marginal ou compartimento extravascular.
Na avaliação diagnostica é importante: identificar o uso de qualquer drogas ou toxinas capazes de causar lesão medular, determinar a gravidade da neutropenia, pesquisar infecções recorrentes, identificar doenças sistêmicas subjacentes que podem ser a causa da neutropenia, fazer exame do hemograma e da morfologia sanguínea.
Se houver presença de anemia normo ou macrocitica e trombocitopenia associada deve-se solicitar avaliação do hematologista (ira realizar uma biopsia medular).
Em caso de neutropenia na ausência de infecção recorrente ou prolongada oprotocolo é o seguinte:
·         neutrófilos> 800/microl  geralmente indica bom prognóstico – observar o paciente (inclusive a presença de focos na cavidade oral) e manter boa saúde bocal;
·         neutropenia moderada a grave com sinais de infecção – utilizar antibióticos de amplo espectro e se caso a neutropenia seja isolada, pesquisar deficiências nutricionais e colagenoses (FAN, AC antineutrofílicos, HIV) antes da biopsia de medula óssea.

Tratamento

                É importante tratar a causa da leucopenia. O tratamento dependerá do grau de leucopenia, da reserva medular e das doenças associadas. A indicação de antibióticos se baseia no contexto clinico individualizado, dessa forma:
·         em neutropênicos com reserva medular reduzida, sem sinais de infecção o tratamento é feito com cuidados bucais;
·         neutropênico com reserva medular reduzida e /ou infecção grave (principais causas quimioterapia e aplasia medular), o tratamento deve ser feito com o uso de um antibiótico de amplo espectro (geralmente MO do TGI ou pele, amplo espectro para todo paciente febril após cultura) e internação se a global de leucócitos <500/mcl e reserva medular reduzida;
Fator estimulante de granulócitos
        É um fator estimulante de granulócitos que pode aumentar a contagem de neutrófilos em alguns pacientes neutropênicos. Não é indicado em todos os casos, pois tem custo elevado. Tem boa resposta em caso de supressão medular precoce (secundaria a quimioterapia). É usado como profilaxia primaria em pacientes utilizando quimioterapias, previndo neutropenias graves, quando esta já é esperada e a dose não pode ser reduzida. É usado na profilaxia secundaria, durante o retratamento, quando a quimioterapia anterior causaou neutropenia febril. Sem profilaxia, nesses casos, a recorrência é de 50-60%.
        Em caso de neutropenia febril e afebril sendo usado com o objetivo de encurtar a duração de neutropenia severa induzida por quimioterapia em pacientes neutropênicos sem febre, tem indicação controversa.



Plaquetopenias
É definida como a contagem de plaquetas inferior a 150.000/mcl (contagem normal varia de 150.000 á 400.000). 2,5% da população normal apresenta valores baixos. Normalmente não é detectada clinicamente se for >100.000/mcl. Deve-se pesquisar nesses pacientes histórico de anemia, infecção recente, transfusão de sangue e hemoderivados, possível exposição ao HIV, hepatite ou uso de medicamentos associados a trombocitopenias (hepariana reduz em mais de 50% os níveis de plaqueta, nesse caso é indicado a suspensão da droga). Os sangramentos espontâneos iram ocorrer se a dose de plaquetas for <20.000 e sangramentos cirúrgicos se a dose for <50.000.
O precursor plaquetário é o megacariócito, que da origem a 1000 á 5000 plaquetas. Estas possuem meia vida de 7-10 dias. É importante na nalise das trombopenias afastar as pseudotrombocitopenias. Esta consiste em uma falsa baixa contagem de plaquetas devido a artefatos técnicos. Os principais artefatos são o uso de quantidade inadequada de anticoagulante no frasco de coleta, temperatura inadequada em uso de EDTA (plaquetas ficam em torno dos leucócitos, falseando seu  número) e após a administração de antiplaquetário monoclonal abciximab.

Mecanismos

                Trombocitopenia pode ser ocasionada por 4 mecanismos distintos: redução da produção (á nível medular), aumento da destruição (nível periférico), dilucional (alta volemia), distribuitivo (outor órgãos retendo as plaquetas).
1-      
REDUÇÃO DA PRODUÇÃO

Nesse caso a medula óssea esta suprimida ou lesada. Geralmente tem-se anemia e leucopenia associados. Pode ocorrer também após infecções virais ou vacinas com vírus atenuado (vírus HIV pode lesar megacariócitos diretamente).  Outra causa seria a quimioterapia ou radioterapia sobre o sitio de produção plaquetaria. Pode ser ainda congênita (mielodisplasias), devido ao alcoolismo ou deficiência de vit B12 ou ácido fólico.
2-    
AUMENTO DA DESTRUIÇÃO

É a causa mais comum de trombocitopenia. Ocorre quando a taxa de destruição paquetária excede o mecanismo de compensação medular.  As causas são: imunológica (maioria dos casos – LES, idiopática : AC antiplaquetários), uso de drogas (heparina, quinidina, quinina, acido valproíco e medicamentos a base de sulfa), aloimune (pós transfusão ou transplante de órgão), CID (coagulação intravascular disseminada – Purpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítica urêmica, síndrome antifosfolípede, síndrome de HELLP e uso de próteses valvares, circulação extra-corpórea e aneurisma aórtico).
3-      PALQUETOPENIA DISTRIBUTIVA

São causadas por uma maior sequestro de plaquetas por alguns órgãos. A esplenomegalia é uma causa comum na qual a congestão esplênica (hipertensão portal) causa sequestro esplênico. Nesse caso, o pool de plaquetas esta normal, mas existe aumento do sequestro dessas pelo baço congesto. São raros os casos de sangramentos.
4-     
DILUCIONAL:

É observada durante transfusão maciça de hemoderivados (as plaquetas são instáveis em sangue estocado e caem rapidamente nas primeiras 24hs) em pacientes que sangram de maneira continua. Também esta presente na gravidez onde há aumento do volemia.

Apresentação clínica
                Os pacientes podem se apresentar assintomáticos e sintomáticos dependendo do número de plaquetas. Pacientes com plaquetas >50.000/mcl são assintomáticos, embora possam sangrar por um tempo mais prolongado quando há trauma grande. Abaixo desse valor os sintomas começam a surgir. Os sintomas podem ser sangramentos de mucosas e cutâneos (petéquias, Púrpuras e equimoses), hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenomegalia. OBS: sangramentos de mucosa sempre traduzem alta gravidade.
                Diagnostico
                Primeiramente deve-se repetir o exame para confirmar a trombocitopenia. Avaliar então leucopenia, anemia, leucocitose ou presença de blastos para descartar uma pancitopenia. Investigar uso prévio de medicamento que podem gerar trombocitopenias. Investigar infecções recentes (virais, bacterianas – dengue, malária, hepatite, leptospirose) que causam trombocitopenia. Pesquisar fatores de risco para HIV, distúrbios hematológicos (LMA, síndromes mielodisplásicas), outras doenças não hematológicas (eclampsia, pré-eclampsia, sepse, CID), historia familiar de plaquetopenia, vacinação recente com vírus atenuado, desnutrição (deficiência de vit B12 e folatos), paciente idoso e alcoolatra.
                A punção aspirativa ou biopsia da medula óssea é indicada apenas em casos especiais como: quando existir outras penias e blastos, se o megacariócito normal ou aumentado sugere aumento da destruição plaquetária, se magacariócito diminuído sugere redução na produção plaquetária (associado a redução de hemácias e granulócitos sugere aplasia medular), se medula hipercelular, com modificações megaloblásticas em células vermelhas e brancas, sugere deficiência de vit b12 e fotatos,  se alterações displásicas em megacariócitos, hemácias e leucócitos, sugerem síndrome mielodisplasica (alterações displásicas em megacariócitos).
                
Trombocitopenia gestacional

                Ocorre em 5% das gestações e seu mecanismo não é bem conhecido, mas certamente existe participação imune em alguns casos. Observa-se nessas gravidas ausência de historia de trombocitopenia.  A trombocitopenia é leve e assintomática (>70.000). Ocorre durante o 3º trimestre da gravidez e não esta associada com trombocitopenia fetal. Tem resolução espontânea após o parto. A etiologia pode ser também pela hemodiluição.


Prognostico
             
   Em caso de trombocitopenia leve assintomática (>100.000) o prognóstico é muito bom a médio prazo. Muitos pacientes tem normalização das plaquetas e poucos evoluem para o surgimento de doença auto-imune. Geralmente os níveis de plaquetas se estabilizam.
Na trombocitopenia isolada sintomática, com ausência de doenças sistêmicas, eritrograma e leucograma normais, manifestando-se com sangramentos o prognostico é razoável e o leque diagnostico se reduz para drogas ou Purpura trombocitopênica idiopática.

Plaquetopenia induzida por drogas

                Resulta de uma idiossincrasia apresentada por um pequeno numero de indivíduos expostos. Acredita-se que seja devido a um mecanismo autoimune de formação de imunocomplexos.
Nesse caso deve-se suspender a droga se plaquetas <10.000 sem sangramentos ou com sangramentos. Deve ser administrado prednisona 1mg/kg VO pela manhã (mecanismo autoimune) e dar concentrado de plaquetas se sangramento presente.

Púrpura Trombocitopênica Idiopática

                As plaquetas são destruídas precocemente na circulação como resultado de auto-anticorpos ou de imunocomplexos presentes na superfície de sua membrana. É um diagnostico de exclusão na ausência de anemia, leucopenia ou blastos, ausência de uso de drogas (inclusive quinino presente na água tônica). Em crianças tem remissão espontânea em 80% em 6 meses sem tratamento. Em adultos a remissão é rara, porém nada deve ser feito. Se as plaquetas forem para <30.000 usar prednisona 1mg/kg pela manhã.

Agentes TPO miméticos                                
Romiplostim e
Eltrombopag
(estimulam a produção plaquetária)
São drogas de 3ª linha, pois são caras e de uso continuo


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