Neutropenias e
trombocitopenias
Neutropenias
A
contagem periférica normal de glóbulos brancos varia de 5.000 à 10.000/mm3. A
neutropenia ou leucopenia consiste na contagem absoluta de neutrófilos
<1500/microl. O papel do neutrófilo na defesa fagocitária é realizado se a
contagem estiver acima de 1.000/microl (abaixo desse valor há alto risco de
infecções). Nesse caso, um passo importante a ser tomado é verificar qual tipo
de neutrófilo esta com níveis inferiores ao normal através da contagem
diferencial. Neutropenia leve é considerada quando se tem valores >1.000
<1500 e grave quando <500.
As
neutropenias podem ser classificadas em: isoladas (quando há alteração apenas
da serie branca) ou associada às alterações da série vermelha e plaquetas
(problema grave) como na aplasia medular, leucemias, síndrome mielodisplásica,
anemia megaloblástica (deficiência de vit B12 e ácido fólico) e quimioterapia.
Na avaliação das neutropenias sempre deve-se considerar o risco de infecção e a
causa da neutropenia.
Os leucócitos
produzidos na medula óssea circulam de 2 formas: livremente no sangue periférico, constituindo
os leucócitos mensurados na contagem diferencial, e na margem do endotélio,
leucócitos marginais ( não é mensurado na contagem diferencial). Apenas 3% dos
leucócitos produzidos estão no sangue periférico, a maior parte se encontra na
margem do endotélio e parte fica armazenado na medula óssea. A redução desse
reservatório da medula óssea é o principal preditor de risco de infecção. Daí o
beneficio do uso de fator estimulante de colônias granulóciticas.
Manifestações clínicas
Pode ocorrer
como expressão de uma ampla variedade de doenças sistêmicas. Vários pacientes
são assintomáticos. Quando ocorrem sintomas eles geralmente são resultados de
infecções bacterianas recorrentes (geralmente germe da pele – S.aureus e
epidermides – e do TGI, são principalmente patógenos da flora bacteriana
endógena). Esses sinais são: febre (nesse caso o tratamento deve ser imediato
pois indica risco de infecção bacteriana), gengivite (indica redução de reserva
medular), ulceras de mucosa (indicam redução da reserva medular principalmente
quando não tem exsudação), dor abdominal (ulceras no TGI podendo permitir
translocação bacteriana), abcesso (indica boa resposta medular), esplenomegalia
(estado inflamatório crônico, indica uma neutropenia não benigna) VHS aumentado
( permite avaliar a possibilidade de infecção, assim como a proteína C reativa) e história prévia de
infecções. OBS: ulceras sem exsudação indica que o paciente não tem resposta
inflamatória adequada.
Pulmões,
trato geniturinário, intestinos, orofaringe e pele são os locais mais
acometidos em pacientes neutropênicos. É importante saber que os sinais e
sintomas comuns de infecção estão diminuídos ou ausentes nesses pacientes
devido à redução das células que medeiam as respostas inflamatórias (observa-se
pneumonia sem consolidação, perfuração de vísceras sem processo inflamatório). Outro ponto importante é que as infecções que
em indivíduos normais permanecem bem localizadas, nesses indivíduos pode sofrer
rápida disseminação. Valores de neutrófilos entre 1000-1500/microlito não há
risco significativo de infecção e nesse caso não precisa internar o paciente.
Valores de 500-1000/microl há algum risco de infecção. Quando o valor atinge
<500/microl há um risco significativo de infecção, poucos são os sinais de
infecção. Valores <200/microl o risco de infecção é altíssimo.
Se
a neutropenia é grave (<500/microl) ocorre infecção em 2 semanas em 80% dos
pacientes e em 3 semanas em 100% dos pacientes. As principais fontes são o
local de punção da quimioterapia (bactérias da pele: Staphilococcus aureus e
Streptococcus pyogenes) e o intestino (pela perda da barreira intestinal).
A
presença de exsudado purulento ou abscessos em pacientes neutropênicos indica
uma boa reserva medular. Porém, a
presença de ulceras de mucosa e/ou gengivite severa geralmente indica reserva
medular reduzida.
Fatores étnicos
É
comum negros, judeus e árabes terem uma discreta neutropenia. Outra neutropenia
leve (geralmente acima de 1000) encontrada é a neutropenia familiar benigna,
que possui bom prognóstico, não possui risco aumentado de infecção e na qual a
reserva medular é normal.
Classificação e etiologia das neutropenias
As
causas de neutropenias podem atingir o compartimento medular (como é o caso da
diminuição da produção e da granulopoiese ineficaz), o compartimento sanguíneo
periférico (como é o caso do deslocamento para o endotélio vascular ou tecidos
e o aumento da destruição periférica) e compartimento extravascular (ocorre
quando uma infecção como a febre tifoide recruta grande quantidade de
leucócitos, sendo que a liberação é maior que o pool de armazenamento medular).
As principais etiologias são drogas (agentes
antineplásicos, imunossupressores e antivirais que ocasionam supressão da
medula óssea), infecções (que podem funcionar como um “ralo” para os
neutrófilos) e distúrbios imunológicos. A invasão da medula por células
anormais como tumores também pode gerar neutropenia. Outra causa seria a
deficiência de vit B12 e/ou folato que são substratos para a fabricação do DNA.
Alterações no sangue periférico também pode levar desvios do pool marginal para
o circulante e vice-versa.
As
neutropenias podem ser classificadas em adquiridas (devido a infecções
bacterianas, virais, colagenoses, induzidas por drogas ou por deficiências
nutricionais) ou congênitas (leucemias, síndromes mielodisplásicas e
hemoglobinúria paroxística noturna).
Neutropenias adquiridas
As
infecções são as etiologias mais comuns, principalmente as virais. Os vírus que
mais causam neutropenias são: hepatite C (neutropenia isolada ou associada á
plaquetopenia), Epstein Barr, HIV. Os mecanismos que levam a neutropenia são a
redistribuição (da margem para a periferia e vice e versa), o sequestro (pelo
baço por exemplo) e agregação (no local de infecção) e a destruição por
anticorpos circulantes (autoimune). É uma neutropenia autolimitada que
raramente predispõe a outras infecções.
As
neutropenias induzidas por drogas deve ser pesquisada, porque muitas drogas
geram lesão medular. Pergunta-se para o paciente sobre drogas administradas
na 4 semanas anteriores, excluindo as
drogas citotóxicas (quimioterápicos). As mais comuns de gerarem isso são:
clozapina (neuroléptico atípico), tionamidas (drogas antireoidianas) e
sulfassalazina (antimicrobiano que interfere na síntese de folato das
bactérias).
As
neutropenias nutricionais são causadas pela deficiência de vit B12 e ácido
fólico e geralmente cursam com pancitopenia.
As
neutropenias podem decorrer de distúrbios imunológicos gerados por processos
infecciosos, drogas e processos imunológicos primários. Nesse caso, há
propensão para infecção que pode ser principalmente pelo distúrbio imunológico
em si, mas que pela neutropenia, que usualmente é leve. A neutropenia crônica
autoimune é uma anomalia comum em crianças que pode ou não relacionar-se a
infecções (dependendo da intensidade). Essa entidade geralmente tem resolução
espontânea.
A neutropenia crônica idiopática é uma
patologia não curável, comum em adultos. Apresenta reserva medular normal, sem
propensão á infecções.
O hiperesplenismo também pode ocasionar
neutropenia. Deve-se, nesse caso, fazer biopsia medular, se esta vier com
hipercelularidade a eslplenectomia é indicada, porém se houver hipocelularidade
o baço não deve ser retirado, pois ele esta promovendo a defesa do organismo.
Quanto maior o tamanho do baço maior será a neutropenia, porém essa raramente é
suficiente para ocasionar infecção secundária (usualmente é leve).
Distúrbios da
medula óssea geralmente geram pancitopenia em maior ou menor grau. As
principais causas desses distúrbios são: quimioterapia, aplasia medular,
leucemias, mielodisplasias, doenças linfoproliferativas ou secundária ao uso de
alguma droga.
Neutropenia
febril é definida como temperatura oral isolada ≥ 38,3º C ou ≥ 38,0 º C por ≥1
hora, associada a contagem absoluta de neutrófilos <500/mm3, ou <1000/mm3
com previsão de queda para <500/mm3 nas 24hs á 48hs subsequentes. Quando os
neutrófilos estiverem abaixo de 1000 é indicado a internação pelo risco de
infecção que o paciente tem.
Patógenos associados
Usualmente as
infecções secundarias em pacientes neutropênicos decorrem da flora normal do
próprio paciente como bactérias piogênicas (stafilo e strepto), bastonetes gram
negativos e fungos (cândida sp,). É importante salientar que a neutropenia não
aumenta a suscetibilidade de infecção viral ou parasitária.
Os
sítios mais comuns de infecção são: a cavidade oral, mucosas, pele, região
perianal e genital. Se a neutropenia for grave pode haver sepse, pneumonias ou
infecções intestinais. Em pacientes em uso de antibióticos de amplo espectro
por mais de 2 semanas devido a neutropenia grave tem maiores risco de infecção
por bactérias entéricas (klebsiela, pseudômonas) ou fungos. Se cateter ou
outros corpos estranhos estiverem no paciente, pensar em infecção por stafilo
coagulase negativo (é resistente a penicilina e nesse caso deve se usar a
vancomicina).
Diagnóstico
É influenciado
pela sua gravidade e pelo quadro clínico que desencadeia. Ao encontrar um resultado de neutropenia o
primeiro passo a ser feito é repetir o hemograma, pois as vezes pode ocorrer a
síndrome chamada de pseudoneutropenia, na qual a produção e a utilização de
neutrófilos são normais mas o tamanho do pool marginal é aumentado e do pool
circulanre é diminuído. Essa síndrome pode ocorrer quando o sangue é armazenado
por tempo prolongado ou quando utilizou-se de anticoagulantes no tubo de
armazenamento que gerou uma aglutinação dos leucócitos.
Um dado em
particular, o desvio a esquerda, é compatível com a noção que a medula óssea de
um paciente esta no meio de uma recuperação ou que a neutropenia é ocasionada
por um deslocamento transitório para um pool marginal ou compartimento
extravascular.
Na avaliação
diagnostica é importante: identificar o uso de qualquer drogas ou toxinas
capazes de causar lesão medular, determinar a gravidade da neutropenia,
pesquisar infecções recorrentes, identificar doenças sistêmicas subjacentes que
podem ser a causa da neutropenia, fazer exame do hemograma e da morfologia
sanguínea.
Se houver
presença de anemia normo ou macrocitica e trombocitopenia associada deve-se
solicitar avaliação do hematologista (ira realizar uma biopsia medular).
Em caso de
neutropenia na ausência de infecção recorrente ou prolongada oprotocolo é o
seguinte:
·
neutrófilos> 800/microl geralmente indica bom prognóstico – observar
o paciente (inclusive a presença de focos na cavidade oral) e manter boa saúde
bocal;
·
neutropenia moderada a grave com sinais de
infecção – utilizar antibióticos de amplo espectro e se caso a neutropenia seja
isolada, pesquisar deficiências nutricionais e colagenoses (FAN, AC
antineutrofílicos, HIV) antes da biopsia de medula óssea.
Tratamento
É importante tratar a causa
da leucopenia. O tratamento dependerá do grau de leucopenia, da reserva medular
e das doenças associadas. A indicação de antibióticos se baseia no contexto
clinico individualizado, dessa forma:
·
em neutropênicos com reserva medular reduzida,
sem sinais de infecção o tratamento é feito com cuidados bucais;
·
neutropênico com reserva medular reduzida e /ou
infecção grave (principais causas quimioterapia e aplasia medular), o
tratamento deve ser feito com o uso de um antibiótico de amplo espectro
(geralmente MO do TGI ou pele, amplo espectro para todo paciente febril após
cultura) e internação se a global de leucócitos <500/mcl e reserva medular
reduzida;
Fator estimulante de granulócitos
É
um fator estimulante de granulócitos que pode aumentar a contagem de
neutrófilos em alguns pacientes neutropênicos. Não é indicado em todos os casos,
pois tem custo elevado. Tem boa resposta em caso de supressão medular precoce
(secundaria a quimioterapia). É usado como profilaxia primaria em pacientes
utilizando quimioterapias, previndo neutropenias graves, quando esta já é
esperada e a dose não pode ser reduzida. É usado na profilaxia secundaria,
durante o retratamento, quando a quimioterapia anterior causaou neutropenia
febril. Sem profilaxia, nesses casos, a recorrência é de 50-60%.
Em
caso de neutropenia febril e afebril sendo usado com o objetivo de encurtar a
duração de neutropenia severa induzida por quimioterapia em pacientes
neutropênicos sem febre, tem indicação controversa.
Plaquetopenias
É definida
como a contagem de plaquetas inferior a 150.000/mcl (contagem normal varia de
150.000 á 400.000). 2,5% da população normal apresenta valores baixos.
Normalmente não é detectada clinicamente se for >100.000/mcl. Deve-se
pesquisar nesses pacientes histórico de anemia, infecção recente, transfusão de
sangue e hemoderivados, possível exposição ao HIV, hepatite ou uso de
medicamentos associados a trombocitopenias (hepariana reduz em mais de 50% os
níveis de plaqueta, nesse caso é indicado a suspensão da droga). Os
sangramentos espontâneos iram ocorrer se a dose de plaquetas for <20.000 e
sangramentos cirúrgicos se a dose for <50.000.
O precursor
plaquetário é o megacariócito, que da origem a 1000 á 5000 plaquetas. Estas
possuem meia vida de 7-10 dias. É importante na nalise das trombopenias afastar
as pseudotrombocitopenias. Esta consiste em uma falsa baixa contagem de
plaquetas devido a artefatos técnicos. Os principais artefatos são o uso de
quantidade inadequada de anticoagulante no frasco de coleta, temperatura
inadequada em uso de EDTA (plaquetas ficam em torno dos leucócitos, falseando
seu número) e após a administração de
antiplaquetário monoclonal abciximab.
Mecanismos
Trombocitopenia
pode ser ocasionada por 4 mecanismos distintos: redução da produção (á nível
medular), aumento da destruição (nível periférico), dilucional (alta volemia),
distribuitivo (outor órgãos retendo as plaquetas).
1-
REDUÇÃO
DA PRODUÇÃO
Nesse caso a
medula óssea esta suprimida ou lesada. Geralmente tem-se anemia e leucopenia
associados. Pode ocorrer também após infecções virais ou vacinas com vírus
atenuado (vírus HIV pode lesar megacariócitos diretamente). Outra causa seria a quimioterapia ou
radioterapia sobre o sitio de produção plaquetaria. Pode ser ainda congênita
(mielodisplasias), devido ao alcoolismo ou deficiência de vit B12 ou ácido
fólico.
2-
AUMENTO
DA DESTRUIÇÃO
É a causa mais comum de trombocitopenia. Ocorre quando
a taxa de destruição paquetária excede o mecanismo de compensação medular. As causas são: imunológica (maioria dos casos
– LES, idiopática : AC antiplaquetários), uso de drogas (heparina, quinidina,
quinina, acido valproíco e medicamentos a base de sulfa), aloimune (pós
transfusão ou transplante de órgão), CID (coagulação intravascular disseminada
– Purpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítica urêmica, síndrome
antifosfolípede, síndrome de HELLP e uso de próteses valvares, circulação
extra-corpórea e aneurisma aórtico).
3- PALQUETOPENIA
DISTRIBUTIVA
São causadas por
uma maior sequestro de plaquetas por alguns órgãos. A esplenomegalia é uma
causa comum na qual a congestão esplênica (hipertensão portal) causa sequestro
esplênico. Nesse caso, o pool de plaquetas esta normal, mas existe aumento do
sequestro dessas pelo baço congesto. São raros os casos de sangramentos.
4-
DILUCIONAL:
É observada durante transfusão maciça de hemoderivados (as
plaquetas são instáveis em sangue estocado e caem rapidamente nas primeiras
24hs) em pacientes que sangram de maneira continua. Também esta presente na
gravidez onde há aumento do volemia.
Apresentação clínica
Os
pacientes podem se apresentar assintomáticos e sintomáticos dependendo do
número de plaquetas. Pacientes com plaquetas >50.000/mcl são assintomáticos,
embora possam sangrar por um tempo mais prolongado quando há trauma grande.
Abaixo desse valor os sintomas começam a surgir. Os sintomas podem ser
sangramentos de mucosas e cutâneos (petéquias, Púrpuras e equimoses),
hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenomegalia. OBS: sangramentos de mucosa
sempre traduzem alta gravidade.
Diagnostico
Primeiramente
deve-se repetir o exame para confirmar a trombocitopenia. Avaliar então
leucopenia, anemia, leucocitose ou presença de blastos para descartar uma
pancitopenia. Investigar uso prévio de medicamento que podem gerar
trombocitopenias. Investigar infecções recentes (virais, bacterianas – dengue,
malária, hepatite, leptospirose) que causam trombocitopenia. Pesquisar fatores
de risco para HIV, distúrbios hematológicos (LMA, síndromes mielodisplásicas),
outras doenças não hematológicas (eclampsia, pré-eclampsia, sepse, CID),
historia familiar de plaquetopenia, vacinação recente com vírus atenuado,
desnutrição (deficiência de vit B12 e folatos), paciente idoso e alcoolatra.
A
punção aspirativa ou biopsia da medula óssea é indicada apenas em casos
especiais como: quando existir outras penias e blastos, se o megacariócito
normal ou aumentado sugere aumento da destruição plaquetária, se magacariócito
diminuído sugere redução na produção plaquetária (associado a redução de
hemácias e granulócitos sugere aplasia medular), se medula hipercelular, com
modificações megaloblásticas em células vermelhas e brancas, sugere deficiência
de vit b12 e fotatos, se alterações
displásicas em megacariócitos, hemácias e leucócitos, sugerem síndrome
mielodisplasica (alterações displásicas em megacariócitos).
Trombocitopenia gestacional
Ocorre em 5%
das gestações e seu mecanismo não é bem conhecido, mas certamente existe
participação imune em alguns casos. Observa-se nessas gravidas ausência de
historia de trombocitopenia. A
trombocitopenia é leve e assintomática (>70.000). Ocorre durante o 3º
trimestre da gravidez e não esta associada com trombocitopenia fetal. Tem
resolução espontânea após o parto. A etiologia pode ser também pela
hemodiluição.
Prognostico
Em caso de
trombocitopenia leve assintomática (>100.000) o prognóstico é muito bom a
médio prazo. Muitos pacientes tem normalização das plaquetas e poucos evoluem
para o surgimento de doença auto-imune. Geralmente os níveis de plaquetas se
estabilizam.
Na
trombocitopenia isolada sintomática, com ausência de doenças sistêmicas,
eritrograma e leucograma normais, manifestando-se com sangramentos o
prognostico é razoável e o leque diagnostico se reduz para drogas ou Purpura
trombocitopênica idiopática.
Plaquetopenia induzida por drogas
Resulta
de uma idiossincrasia apresentada por um pequeno numero de indivíduos expostos.
Acredita-se que seja devido a um mecanismo autoimune de formação de
imunocomplexos.
Nesse caso
deve-se suspender a droga se plaquetas <10.000 sem sangramentos ou com
sangramentos. Deve ser administrado
prednisona 1mg/kg VO pela manhã (mecanismo autoimune) e dar concentrado de
plaquetas se sangramento presente.
Púrpura Trombocitopênica Idiopática
As
plaquetas são destruídas precocemente na circulação como resultado de
auto-anticorpos ou de imunocomplexos presentes na superfície de sua membrana. É
um diagnostico de exclusão na ausência de anemia, leucopenia ou blastos,
ausência de uso de drogas (inclusive quinino presente na água tônica). Em
crianças tem remissão espontânea em 80% em 6 meses sem tratamento. Em adultos a
remissão é rara, porém nada deve ser feito. Se as plaquetas forem para
<30.000 usar prednisona 1mg/kg pela manhã.
Agentes TPO miméticos
Romiplostim e
Eltrombopag
(estimulam a produção plaquetária)
São drogas de 3ª linha, pois são caras e de uso continuo
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