segunda-feira, 12 de novembro de 2012

Plasmodium – Malária


Plasmodium – Malária

INTRODUÇÃO

Apesar de muito antiga, a malária continua sendo um dos principais problemas de saúde pública no mundo. Estima-se que a doença afeta cerca de 300 milhões de pessoas nas áreas subtropicais e tropicais do planeta, resultando em mais de um milhão de mortes a cada ano, na grande maioria, crianças.
Também conhecida como paludismo, febre palustre, impaludismo, maleita ou sezão, a malária foi primeiramente citada na era Pré-cristã, por Hipócrates. Foi ele quem descreveu as suas características de ocorrência sazonal e de febre com padrão paroxístico e intermitente. 
A partir do conhecimento do ciclo de vida do parasito, diferentes estratégias de ataque à doença têm sido propostas, visando a interrupção de sua transmissão. Entre elas destaca-se o Programa de Erradicação da Malária, proposto em 1955 pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Atualmente a OMS possui um plano de ação iniciado em 1995, denominado Estratégia Global da Malária.

AGENTE ETIOLÓGICO

Os parasitos causadores de malária pertencem ao filo Apicomplexa, família Plasmodiidae e ao gênero Plasmodium. Atualmente são conhecidas cerca de 150 espécies causadoras de malária em diferentes hospedeiros vertebrados. Destas, apenas quatro espécies parasitam o homem: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. Este último ocorre apenas em regiões restritas do continente africano.

ETIOLOGLA
CICLO BIOLÓGICO DOS PLASMÓDIOS HUMANOS

Hospedeiro Vertebrado – Humanos
A infecção malárica inicia-se quando esporozoítos infectantes são inoculados nos humanos pelo inseto vetor. Durante um repasto sanguíneo infectante, aproximadamente 15 a 200 esporozoítos são inoculados sob a pele do hospedeiro, permanecendo ali por cerca de 15 minutos antes de alcançarem a corrente sanguínea. Os esporozoítos são móveis, apesar de não apresentarem cílios ou flagelos. Essa motilidade está intimamente associada a reorientação de proteínas na superfície do parasito.
Recentemente foi demonstrado que esporozoítos de Plasmodium podem entrar em células hospedeiras sem nelas se desenvolverem. Isto propicia a sua migração por diferentes células, antes que ocorra a infecção de um hepatócito, com consequente formação de um vacúolo parasitóforo. Entretanto, somente no hepatócito se processa o desenvolvimento parasitário, cerca de 30 minutos após a infecção. A eficiência da invasão e a especificidade da célula-alvo sugerem a participação de moléculas do parasito e receptores específicos na superfície da célula hospedeira.
Após invadir o hepatócito, os esporozoítos se diferenciam em trofozoítos pré-eritrocíticos. Estes se multiplicam por reprodução assexuada do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais e posteriormente a milhares de merozoítos que invadirão os eritrócitos. Esta primeira fase do ciclo é denominada exo-eritrocítica, pré-eritrocítica ou tissular e, portanto, precede o ciclo sanguíneo do parasito. O desenvolvimento nas células fígado requer aproximadamente uma semana para o P. falciparum e P. vivax e cerca de duas semanas para o P. malariae. Nas infecções por P. vivax e P. ovale, o mosquito vetor inocula populações geneticamente distintas de esporozoítos: algumas se desenvolvem rapidamente, enquanto outras ficam em estado de latência no hepatócito, sendo por isso denominadas hipnozoítos. Estes hipnozoítos são responsáveis pelas recaídas tardias da doença, que ocorrem após períodos variáveis de incubação, em geral dentro de seis meses para a maioria das cepas de P. vivax. As recaídas são, portanto, ciclos pré-eritrocíticos e eritrocíticos consequentes da esquizogonia tardia de parasitos dormentes no interior dos hepatócitos.
O ciclo eritrocítico inicia-se quando os merozoítos tissulares invadem os eritrócitos. A interação dos merozoítos com o eritrócito envolve o reconhecimento de receptores específicos. Para o P. falciparum, o principal receptor são as glicoforinas (glicoproteínas presentes no eritrócito) e para o P. vivax, a glicoproteína do grupo sanguíneo Duffy. Além disso, o P. vivax invade apenas reticulócitos, enquanto o P. falciparum invade hemácias de todas as idades. Já o P. malariae invade preferencialmente hemácias maduras. Essas características têm implicações diretas sobre as parasitemias verificadas nas infecções causadas pelas diferentes espécies de plasmódios.
O desenvolvimento intra-eritrocítico do parasito se dá por esquizogonia, com consequente formação de merozoítos que invadirão novos eritrócitos. Depois de algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em estágios sexuados, os gametócitos, que não mais se dividem e que seguirão o seu desenvolvimento no mosquito vetor, dando origem aos esporozoítos. O ciclo sanguíneo se repete sucessivas vezes, a cada 48 horas, nas infecções pelo P. falciparum, P. vivax e P. ovale, e a cada 72 horas, nas infecções pelo P. malariae.
A fonte de nutrição de trofozoítos e esquizontes sanguíneos é a hemoglobina, porém alguns componentes metabólicos necessários ao seu desenvolvimento são procedentes do plasma: glicose, metionina, biotina, certas purinas e pirimidinas, fosfato e ácido paraminobenzóico (PABA). A ingestão da hemoglobina se faz através de uma organela especializada, o citóstoma. A digestão ocorre dentro de um vacúolo digestivo, com a formação do pigmento malárico.
Hospedeiro Invertebrado – Inseto
Durante o repasto sanguíneo, a fêmea do anofelino ingere as formas sanguíneas do parasito, mas somente os gametócitos serão capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou esporogônico. No intestino médio do mosquito, fatores como temperatura inferior a 30°C e aumento do pH por baixa pressão de CO2 estimulam o processo de gametogênese (gametócitos se transformam em gametas extracelulares) poucos minutos após a ingestão do sangue. O gametócito feminino transforma-se em macrogameta e o gametócito masculino dá origem a oito microgametas. Em 20-30 minutos, um microgameta fecundará um macrogameta, formando o ovo ou zigoto. Dentro de 24 horas após a fecundação, o zigoto passa a movimentar-se por contrações do corpo, sendo denominado oocineto. Este atravessa a matriz peritrófica (membrana que envolve o alimento) e atinge a parede do intestino médio, onde se encista na camada epitelial do órgão, passando a ser chamado oocisto.


Inicia-se então o processo de divisão esporogônica e, após um período de nove a 14 dias, ocorre a ruptura da parede do oocisto, sendo liberados os esporozoítos formados durante a esporogonia. Estes serão disseminados por todo o corpo do inseto através da hemolinfa até atingir as células das glândulas salivares. Estes esporozoítos atingirão o canal central da glândula e ingressarão no ducto salivar para serem injetados no hospedeiro vertebrado, juntamente com a saliva, durante o repasto sanguíneo infectante.

HÁBITAT

No homem, as formas infectantes, os esporozoítos, circulam brevemente na corrente sanguínea. Na etapa seguinte o parasito se desenvolve no interior do hepatócito e, posteriormente, nos eritrócitos. No inseto vetor, as diferentes formas evolutivas desenvolvem-se sucessivamente no interior da matriz peritrófica, no epitélio médio, na hemolinfa e nas glândulas salivares.

TRANSMISSÃO

A transmissão natural da malária ao homem se dá quando fêmeas de mosquitos anofelinos (gênero Anopheles), parasitadas com esporozoítos em suas glândulas salivares, inoculam estas formas infectantes durante o repasto sanguíneo. As fontes de infecção humana para os mosquitos são pessoas doentes ou mesmo indivíduos assintomáticos, que albergam formas sexuadas do parasito.
Apesar de infrequente, a infecção malárica pode ser transmitida acidentalmente, como resultado de transfusão sanguínea, compartilhamento de seringas contaminadas e acidentes em laboratório. A infecção congênita tem sido raramente descrita.

MORFOLOGIA

Os plasmódios variam individualmente em tamanho, forma e aparência, de acordo com o seu estágio de desenvolvimento e com suas características específicas. As formas evolutivas extracelulares, capazes de invadir as células hospedeiras (esporozoítos, merozoítos, oocineto), possuem um complexo apical formado por organelas conhecidas como roptrias e micronemas, diretamente envolvidas no processo de interiorização celular. Apresentam uma membrana externa simples e uma membrana interna dupla.

Esporozoíto: é alongado e apresenta núcleo central único. Sua membrana é formada por duas camadas sendo a mais externa formada principalmente pela proteína CS, a qual participa de diversas interações celulares durante o ciclo vital do parasito. 
Forma exo-eritrocítica: após a penetração do esporozoíto no hepatócito, ocorre a perda das organelas do complexo apical e o parasito se toma arredondado. Esta forma é chamada trofozoíto e após sucessivas divisões celulares dará origem ao esquizonte tissular (ou criptozoíto).
Merozoíto: são células similares e capazes de invadir somente hemácias. Estruturalmente, assemelham-se aos esporozoítos, sendo porém menores e arredondados, e  tendo uma membrana externa composta por três camadas.
Formas eritrocíticas: compreendem os estágios de trofozoítos jovem, trofozoíto maduro, esquizonte e gametócitos.
Microgameta: célula flagelada originária do processo de exflagelação, sendo constituída de uma membrana que envolve o núcleo e o único flagelo.
Macrogameta: célula que apresenta uma estrutura proeminente na superfície, por onde se dá a penetração do microgameta (fecundação).
Oocineto: forma alongada de aspecto vermiforme, móvel, contendo núcleo volumoso e excêntrico.
Oocisto: estrutura esférica. Apresenta grânulos pigmentados em seu interior e está envolto por uma cápsula.
P. falciparum
P. vivax
P. malariae


IMUNIDADE

Resistência inata
A resistência inata é uma propriedade inerente do hospedeiro e independe de qualquer contato prévio com o parasito. Pode ser absoluta, quando protege completamente o indivíduo da doença, ou relativa nos casos em que, mesmo havendo o desenvolvimento do parasito, o processo infeccioso é autolimitado. Fatores do hospedeiro, geneticamente determinados, podem influenciar a sua suscetibilidade a malária. A ausência de receptores específicos na superfície dos eritrócitos impede a interação de merozoítos.
Algumas populações negras africanas que não apresentam o antígeno de grupo sanguíneo Duffy são resistentes a infecção pelo P. vivax, o que explica a raridade deste tipo de malária em certas regiões da África.
Certos polimorfismos genéticos estão associados a distribuição mundial de malária por P. falciparum, como na anemia falciforme. Nos eritrócitos falciformes, o nível de potássio intracelular está diminuído em virtude da baixa afinidade da hemoglobina S pelo oxigênio, o que causa a morte do parasito. Talssemias, ou seja, proporções anormalmente elevadas de cadeias gama ou delta, substituindo a cadeia beta da hemoglobina, também podem impedir o desenvolvimento parasitário no interior do eritrócito.
Imunidade adquirida
Nas áreas de alta transmissão, onde o P. falciparum é predominante, os recém-nascidos são protegidos de malária grave durante os três primeiros meses de vida. A transferência passiva de anticorpos IgG da mãe imune para o filho é considerada um dos principais fatores responsáveis pela resistência do recém-nascido. Outros fatores também podem estar envolvidos, como a presença de eritrócitos contendo grandes quantidades de hemoglobina fetal (HbF), gerando um microambiente desfavorável ao crescimento parasitário. Após este período, as crianças são altamente suscetíveis a malária grave, sendo frequentes as infecções fatais durante os dois a três primeiros anos de vida. Com o aumento da idade, as crianças sofrem progressivamente menos episódios de malária, embora possam apresentar altas parasitemias, na ausência de sintomas. Atingindo a idade adulta, os sintomas clínicos da doença são menos pronunciados e os níveis de parasitos sanguíneos muito baixos, refletindo, então, o desenvolvimento de uma imunidade "antiparasito", também denominada premunição. O processo tem características definidas, que podem ser assim resumidas:
-   estado imune adquirido lentamente, após anos de exposição em áreas de intensa transmissão;
-   imunidade não-esterilizante que mantém níveis de parasitemia abaixo de um limiar de patogenicidade, determinando infecções assintomáticas;
-   imunidade dependente de exposição contínua ao parasito, sendo perdida por indivíduos imunes após cerca de um ano, na ausência de exposição;
-   equilíbrio suprimido durante a gravidez, principalmente na primigesta.
Em áreas com baixos níveis de transmissão, crianças e adultos são igualmente acometidos e a malária grave por P. falciparum ocorre principalmente quando o diagnóstico é tardio. Pelas características migratórias da população exposta, indivíduos não-imunes, de diferentes idades, podem ser suscetíveis a inoculação de esporozoítos, seguindo-se, na quase totalidade dos casos, doença clínica de intensidade variável e, frequentemente, vários episódios sucessivos de malária.

MECANISMOS DA RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA
Durante a fase aguda da malária é desencadeada uma potente resposta imune dirigida contra os diferentes estágios evolutivos do parasito. Assim, sabe-se que a imunidade naturalmente adquirida é espécie-específica e também estágio-específica.
Os esporozoítos induzem uma resposta imune que resulta na produção de anticorpos dirigidos contra antígenos de sua superfície, em particular contra a proteína CS.
Durante a fase de desenvolvimento intra-hepático, os mecanismos celulares parecem atuar diretamente através da citoxicidade de linfócitos ou indiretamente através de citocinas, como o interferon gama (IFN-γ), interleucinas (IL) 1 e 6, e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).
Dentre os mecanismos imunes envolvidos na premunição, a IgG presente nos soros de adultos imunes (área hiperendêmica) é capaz de controlar a infecção por P. falciparum em crianças, reduzindo a parasitemia e protegendo-as de doença grave. Os mecanismos que estão envolvidos são: (1) participação de anticorpos opsonizantes que promovem a fagocitose de eritrócitos infectados; e (2) participação de anticorpos citofílicos que se ligam a monócitos e promovem a liberação de TNF-α, que inibirá o crescimento do parasito intra-eritrocítico.

PATOGENIA

Apenas o ciclo eritrocítico assexuado é responsável pelas manifestações clínicas e patologia da malária. A destruição dos eritrócitos e a consequente liberação dos parasitos e de seus metabólitos na circulação provocam uma resposta do hospedeiro, determinando alterações morfológicas e funcionais observadas no indivíduo com malária. Os possíveis mecanismos determinantes das diferentes formas clínicas da doença baseiam-se, fundamentalmente, na interação dos seguintes fenômenos patogênicos:
  1. destruição dos eritrócitos parasitados;
  2. toxicidade resultante da liberação de citocinas;
  3. sequestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar, no caso específico do P. falciparum;
  4. lesão capilar por deposição de imunocomplexos, no caso do P. malariae.
Destruição dos eritrócitos parasitados
O processo de destruição dos eritrócitos está presente em todos os tipos de malária e em maior ou menor grau participam do desenvolvimento da anemia. Entretanto, na maior parte dos casos, a anemia não se correlaciona com a parasitemia, indicando que a sua gênese seja devida a outros fatores, como (1) destruição de eritrócitos não-parasitados pelo sistema imune ou por aumento da eritrofagocitose esplênica; (2) participação de auto-anticorpos com afinidades tanto para o parasito como para o eritrócito; e (3) disfunção da medula óssea estimulada por ação de citocinas (diseritropoiese).
Toxicidade resultante da liberação de citocinas
Durante a fase aguda da malária, ocorrem ativação e mobilização de células imunocompetentes que produzem citocinas que agirão direta ou indiretamente sobre o parasito, mas que podem ser nocivas para o hospedeiro. Podem provocar febre e induzir a liberação de citocinas (fator de necrose tumoral – TNF e interleucinas - IL-1, IL-6 e IL-8) que estão associadas a muitos dos sintomas da malária aguda, particularmente a febre e o mal-estar.
A concentração de TNF-α está elevada tanto na malária causada por P. vivax quanto a por P. falciparum. Acredita-se que o TNF-α atue de forma direta sobre o endotélio e, de forma indireta, induzindo moléculas de citoaderência. Como consequência da lesão endotelial, pode haver extravasamento de líquido para o espaço intersticial de alvéolos e glomérulos, produzindo manifestações de malária grave pulmonar e renal, respectivamente.
Outras ações tóxicas incluem inibição da gliconeogênese, responsável pela hipoglicemia, além de efeitos sobre a placenta, responsáveis pela gravidade da malária na gestação, tanto para a mãe quanto para o feto. Além disso, aumentam a produção de óxido nítrico, um potente  inibidor da função celular que está implicada na patogenia de algumas complicações da malária grave, principalmente o coma.
Sequestro dos eritrócitos parasitados na rede capilar
Durante o desenvolvimento esquizogônico sanguíneo, o P. falciparum induz uma série de modificações na superfície da célula parasitada, que permitem a sua adesão à parede endotelial dos capilares. Este fenômeno de citoaderência é mediado por proteínas do parasito expressas na superfície dos eritrócitos infectados. A citoaderência endotelial e o fenômeno de formação de rosetas ocorrem principalmente nas vênulas do novelo capilar de órgãos vitais (substância branca do cérebro, coração, fígado, rins, intestino). Dependendo da intensidade, podem levar a obstrução da microcirculação e consequente redução do fluxo de oxigênio, ao metabolismo anaeróbico e a acidose láctica. São alvos dessa agressão o cérebro, os rins e o figado, cujos danos são responsáveis pelas complicações de malária cerebral, insuficiência renal aguda e hepatite, tão comuns nos quadros de malária grave. Pode ocorrer ainda lesão no endotélio vascular, alterando a permeabilidade e desencadeando a cascata de coagulação. O sequestro de eritrócitos parasitados representa um mecanismo de escape evitando sua destruição no baço.
Lesão capilar por deposição de imunocomplexos
Em infecções crônicas por P. malariae, há deposição de imunocomplexos e componentes do complemento nos glomérulos, alterando a sua permeabilidade e induzindo perda maciça de proteína. A lesão glomerular caracteriza a glomerulonefrite transitória e autolimitada que se apresenta com síndrome nefrótica.

QUADRO CLÍNICO

O período de incubação de malária varia de acordo com a espécie de plasmódio, sendo 9-14 dias para o P. falciparum, 12-17 dias para o P. vivax, 18-40 dias para o P. malariae e 16-18 dias para o P. ovale. Uma fase inicial, caracterizada por mal-estar, cefaleia, cansaço e mialgia, geralmente precede a clássica febre da malária. O ataque paroxístico agudo (acesso malárico), coincidente com a ruptura das hemácias ao final da esquizonia, é geralmente acompanhado de calafrio e sudorese. Esta fase dura de 15 minutos a uma hora, seguida de uma fase febril de 41°C ou mais. Após um período de duas a seis horas, ocorre defervescência da febre e o paciente apresent sudorese profusa e fraqueza intensa. Depois de algumas horas, os sintomas desaparecem.
Após a fase inicial, a febre assume um caráter intermitente. A peridiocidade dos sintomas está na dependência do tempo de duração dos ciclos eritrocíticos de cada espécie de plasmódio: 48 horas para P. falciparum, P. vivax e P.ovale (malária terçã) e 72 horas para P. malariae (malária quartã).
Malária não-complicada
As manifestações clínicas mais frequentemente observadas na fase aguda são comuns as quatro espécies que parasitam os humanos. Em geral, os acessos maláricos são acompanhados de intensa debilidade física, náuseas e vômitos. Ao  exame físico, o paciente apresenta-se pálido e com baço palpável. A anemia, apesar de frequente, apresenta-se em graus variáveis, sendo mais intensa nas infecções por P. falciparum. Durante a fase aguda da doença é comum a ocorrência de herpes simples labial.
Em áreas endêmicas, quadros prolongados de infecção podem produzir manifestações crônicas da malária. Um quadro conhecido como síndrome de esplenomegalia tropical pode ocorrer em adultos jovens altamente expostos a transmissão, apresentando esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia. Os níveis de IgM total e IgG antiplasmódio são elevados nesses casos e a síndrome regride após uso prolongado de antimaláricos. Proteinúria acentuada, hipoalbuminemia e edema podem ocorrer em infecções não-tratadas pelo P. malariae (síndrome nefrótica da malária quartã).
Malária grave e complicada
Adultos não-imunes, crianças e gestantes, podem apresentar manifestações mais graves da infecção, podendo ser fatal no caso de P. falciparum. A hipoglicemia, o aparecimento de convulsões, vômitos repetidos, hiperpirexia, icterícia e distúrbio da consciência são indicadores de pior prognóstico e podem preceder as seguintes formas clínicas da malária grave e complicada:
  1. Malária cerebral: os principais sintomas são uma forte cefaleia, hipertermia, vômitos e sonolência. Em crianças ocorrem convulsões. O paciente evolui para um quadro de coma, com pupilas contraídas e alteração dos reflexos profundos.
  2. Insuficiência  renal aguda: caracteriza-se pela redução do volume urinário a menos de 400 ml ao dia e aumento da ureia e da creatinina plasmáticas. É mais frequente em adultos do que em crianças.
  3. Edema pulmonar agudo: é particularmente comum em gestantes e inicia-se com hiperventilação e febre alta. As formas mais graves caracterizam-se por intensa transudação alveolar, com grave redução da pressão arterial de oxigênio (síndrome da angústia respiratória do adulto).
  4. Hipoglicemia: frequente em crianças, ocorrendo em associação com outras complicações da doença, principalmente a malária cerebral. Os níveis de glicose sanguínea são inferiores a 30 mg/dl e a sintomatologia pode estar ausente ou ser mascarada pela sintomatologia da malária.
  5. Icterícia: definida como coloração amarelada  da pele e mucosa, em decorrência do aumento da bilirrubina sérica, resultando de hemólise excessiva ou de comprometimento da função hepática.
  6. Hemoglobinúria: caracterizada por hemólise intravascular aguda maciça, acompanhada por hiper-hemoglobinemia e hemoglobinúria. O paciente apresenta urina colúria acentuada, vômitos biliosos e icterícia intensa. Necrose tubular aguda com insuficiência renal é a complicação mais frequente e que pode levar a morte.

EPIDEMIOLOGLA

A malária é uma doença que ocorre nas áreas tropicais e subtropicais do mundo. É considerada  endêmica, quando existe uma incidência constante de casos no decorrer de muitos anos sucessivos, e epidêmica, quando ocorre agravamento periódico ou ocasional da curva endêmica. A endemicidade  de uma região é definida com base no índice esplênico, o qual é determinado pela proporção de crianças entre 2 e 10 anos com baço palpável:
-   Hipoendêmica: índice esplênico inferior a 10%;
-   Mesoendêmica: índice esplênico entre 11-50%;
-   Hiperendêmica: índice esplênico entre 51-75%;
-   Holoendêmica: índice esplênico  superior a 75%.
Uma outra forma de avaliar epidemiologicamente a malária é feita pelo seu perfil de incidência no decorrer do tempo. Pode  ser considerada como estável, se o nível de transmissão é alto e não sofre oscilação no decorrer dos anos, embora flutuações sazonais possam ocorrer. Nessas áreas, é comum a aquisição de imunidade coletiva, sendo infrequente o aparecimento de epidemia. Já nas áreas de malária instável, é comum a variação anual da incidência, podendo ocorrer epidemias, já  que a maior parte da população exposta permanece vulnerável ao parasito.
A associação de fatores que interferem na dinâmica de transmissão da doença determina os diferentes níveis de risco para adquirir a malária. São eles:
-   fatores biológicos, que incluem vetor, homem e parasito;
-   fatores ecológicos, condições ambientais que favorecem ou dificultam a transmissão;
-   fatores socioculturais, determinam as atitudes e os omportamentos dos agrupamentos humanos;
-   fatores  econômicos e políticos.
Das 400 espécies de mosquitos anofelinos já descritas, aproximadamente 80 podem transmitir malária ao homem e 45 delas são consideradas vetores em potencial. 
Em áreas de alta transmissão de malária, crianças e adolescentes são considerados as principais fontes de infecção para o mosquito vetor, por apresentarem níveis de gametócitos circulantes  superiores aqueles observados entre indivíduos adultos imunes. Por outro lado, são as crianças e os adolescentes as maiores vítimas da infecção malárica.
No Brasil, a malária apresenta distribuição heterogênea e dependente das atividades ocupacionais desenvolvidas por populações expostas na Amazônia. As más condições de habitação associadas a proximidade dos criadouros de mosquitos favorecem a instalação de focos epidêmicos.
Situação atual da malária e perspectiva para o seu controle
Atualmente são registrados no mundo cerca de 300-500 milhões de casos de malária a cada ano. Deste número alarmante, 90% se concentram na África Tropical, com aproximadamente 1,7 milhão de mortes, principalmente entre crianças menores de 5 anos de idade. O restante está distribuído nas Américas Central e do Sul, Sudeste Asiático e Ilhas da Oceania.
Na América Latina, o maior número de casos é verificado na Amazônia brasileira, com registro de cerca de 500 mil casos/ano.
Pelas características climático-ambientais e pelas formas de vida da população, as medidas tradicionais de controle, baseadas principalmente na aplicação de inseticidas residuais contra o mosquito vetor, têm efeitos reduzidos nessas regiões. Dentro desta perspectiva, é clara a importância de  se adaptarem  as medidas de controle as condições epidemiológicas específicas de cada região.
Assim, os objetivos estratégia global de controle integrado deverão ser alcançados através de:
  1. diagnóstico precoce e tratamento imediato dos casos;
  2. uso de medidas seletivas contra vetores;
  3. detecção oportuna de epidemias;
  4. avaliação regular da situação local da malária, pelo monitoramento dos fatores de risco.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de certeza da infecção malárica  só é possível pela demonstração do parasito, ou de antígenos relacionados, no sangue periférico do paciente. A OMS, em suas orientações atuais para o controle da malária, preconiza tanto o diagnóstico clínico quanto o diagnóstico laboratorial como norteadores da terapêutica da doença.
Diagnóstico clínico
Em situações de epidemia e em áreas de difícil acesso da população aos serviços de saúde, indivíduos com febre são considerados portadores de malária. Além disso, indivíduos semi-imunes ao plasmódio podem apresentar a doença sem sintomas da doença, mesmo havendo parasitemia.
Por isso, o elemento fundamental no diagnóstico clínico da malária, tanto nas áreas endêmicas como nas não-endêmicas, é sempre pensar na possibilidade da doença, e assim resgatar informações sobre a área de residência ou relato de viagens indicativas de exposição ao parasito, bem como informações sobre transfusão de sangue ou uso de agulhas contaminadas.
Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico da malária é feito pela pesquisa do parasito no sangue periférico, seja pelo método da gota espessa, ou pelo esfregaço sanguíneo. Estes são os únicos métodos que permitem a diferenciação específica dos parasitos a partir da análise da sua morfologia e das alterações provocadas no eritrócito infectado.
A determinação da densidade parasitária pode ser útil para  a avaliação prognóstica e deve ser realizada em todo paciente com malária, especialmente nos portadores de P. falciparum.
Uma vez que o P. falciparum completa o seu ciclo eritrocítico assexuado aderido ao endotélio capilar, a sua detecção no exame do sangue periférico é suspeitada quando apenas trofozoítos e gametócitos são visualizados. Em contrapartida, a visualização de todos os estágios de desenvolvimento de ciclo sanguíneo na gota espessa sugere P. vivax, P. malariae ou P. ovale. As características de diferenciação dessas três espécies são mais bem visualizadas através do exame do esfregaço sanguíneo.
Nos últimos dez anos, métodos rápidos, práticos e sensíveis vêm sendo desenvolvidos. Mais recentemente, métodos de diagnóstico rápido da malária foram desenvolvidos,  utilizando anticorpos monoclonais e policlonais dirigidos contra a proteína 2 rica em histidina do P. falciparum e contra a enzima desidrogenase do lactato (pDHL) das quatro espécies de plasmódio. Tem a vantagem de diferenciar o P. falciparum das demais espécies, além de possuir alta sensibilidade e alta especificidade, sendo úteis para a triagem e mesmo para a confirmação  diagnóstica da malária, principalmente para turistas que visitam as áreas endêmicas. Uma desvantagem é não permitir o diagnóstico de uma infecção mista.
O diagnóstico de malária através da PCR ainda é restrito aos laboratórios de pesquisa, em virtude de custo elevado, reagentes necessários e da alta complexidade técnica.

TRATAMENTO

O tratamento adequado e oportuno da malária é hoje o principal alicerce para o controle da doença. O tratamento da malária visa a interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e manifestações clínicas da infecção. Entretanto, pela diversidade do seu ciclo biológico, é também objetivo da terapêutica proporcionar a erradicação de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos) das espécies P. vivax e P. ovale, evitando assim as recaídas tardias. Além disso, a abordagem terapêutica de pacientes residentes em áreas endêmicas pode visar também a interrupção da transmissão, pelo uso de drogas que eliminam as formas sexuadas dos parasitos.
A decisão de como tratar o paciente com malária deve ser precedida de informações sobre os a gravidade da doença, espécie de plasmódio, idade do paciente, história de exposição anterior à infecção, suscetibilidade dos parasitos da região aos antimaláricos convencionais e custo da medicação.
No Brasil, o tratamento da malária é objeto de constante vigilância pelo Ministério da Saúde, o qual distribui gratuitamente os medicamentos antimaláricos e preconiza esquemas terapêuticos.
Tratamento das malárias causadas por P. vivax, P. ovale e P. malariae
As malárias provocadas por essas espécies, também chamadas de malárias benignas, devem ser tratadas com cloroquinina. Esta droga é ativa contra as formas sanguíneas e também contra os gametócitos dessas espécies. Para conseguir a cura radical da malária é necessária a associação de um equizonticida tecidual, a primaquina, para atuar sobre os hipnozoítos. Além disso, a primaquina atua contra os gametócitos e tem capacidade de destruir os esporozoítos antes de sua interiorização nos hepatócitos.
Tratamento da malária causada por P. falciparum
No Brasil, o Ministério da Saúde tem recomendado a associação quinina + doxiciclina como esquema de primeira escolha para o tratamento do P. falciparum. A mefloquina é um  esquizonticida sanguíneo eficaz em dose única.
Nos últimos anos, um grande avanço na terapêutica desta malária foi conseguido com as drogas do grupo da artemisinina, que atua como rápido e potente esquizonticida sanguíneo, provocando a eliminação dos sintomas e do parasito em menos tempo que a cloroquina, a mefloquina ou a quinina. Quando em uso isolado, os derivados da artemisinina resultam em alta taxa de recrudescência. Assim, a sua combinação com outros antimaláricos tem sido orientada, a fim de se evitar a recidiva tardia da doença.
A proposta terapêutica visando ao bloqueio da transmissão com drogas gametocitocidas é uma prática frequente nas áreas, sendi a primaquina o único medicamento com ação sobre os gametócitos do P. falciparum.
Tratamento das infecções mistas
Para pacientes com infecção mista causada por P. falciparum + P. vivax, o tratamento deve incluir medicamento esquizonticida sanguíneo eficaz para o P. falciparum, associado a primaquina, como esquizonticida tecidual.
Se a infecção mista é causada pelo P. falciparum + P. malariae, o tratamento deve ser dirigido apenas para o P. falciparum.
Tratamento da malária na gravidez
Devido à possibilidade de aborto espontâneo, prematuridade, baixo peso ao nascer e morte materna, o tratamento da malária causada por P. falciparum deve ser precoce, a fim de impedir essas complicações. Nesse caso, apenas a quinina em monoterapia ou a quinina associada a clindamicina deve ser utilizada.
A gestante portadora de malária causada pelo P. vivax deve ser tratada apenas com a cloroquina, que é fármaco seguro na gravidez. O uso da primaquina como esquizonticida tecidual deve ser postergado até o final da amamentação.

PROFILAXIA

Medidas de proteção individual
Pode ser citada a chamada profilaxia de contato, a qual consiste em evitar o contato do mosquito com a pele do homem. Como o anofelino tem, em geral, hábitos noturnos de alimentação, recomenda-se evitar a aproximação às áreas de risco após o entardecer e logo ao amanhecer do dia, utilizar repelentes nas áreas expostas do corpo, telar portas e janelas e dormir com mosquiteiros.
Quimioprofilaxia
Como não é disponível uma vacina ou uma droga profilática causal para a malária, a ação esquizonticida sanguínea de alguns antimaláricos tem sido usada como forma de prevenir as suas manifestações clínicas, principalmente em viajantes.
No Brasil, a política adotada atualmente com relação a profilaxia da malária é centrada na orientação para o diagnóstico e tratamento precoces (na presença de qualquer sinal suspeito) e nas medidas de proteção individual, para  reduzir  a probabilidade  de picada  de mosquito.
Como medida de curto prazo, a quimioprofilaxia pode ser recomendada apenas para viajantes  internacionais e grupos especiais que viajam para áreas de intensa transmissão, durante um período que não ultrapasse dois meses.

Medidas coletivas
Algumas estratégias têm sido consideradas atualmente para reduzir os níveis de transmissão nas áreas endêmicas. Entre elas destacam-se:
Medidas de Combate ao Vetor Adulto: através da borrifação das paredes dos domicílios com inseticidas de ação residual, ou a nebulização espacial com inseticidas no peridomicílio.
Medidas de Combate às Larvas: através de larvicidas.
Medidas de Saneamento Básico: para evitar a formação de "criadouros" de mosquitos, surgidos principalmente a partir das águas pluviais e das modificações ambientais provocadas pela garimpagem do ouro.
Medidas para Melhorar as Condições de Vida: através da informação, educação e comunicação,  a fim de provocar mudanças de atitude da população com relação aos fatores que facilitem a exposição a transmissão.

VACINAÇÃO CONTRA A MALÁRIA

Com base no conhecimento da imunidade naturalmente adquirida, muito se tem feito no sentido de identificar antígenos de diferentes estágios do parasito que seriam responsáveis pela indução da imunidade protetora. Esses antígenos, se utilizados em uma vacina, poderiam induzir mecanismos capazes de diminuir ou mesmo bloquear os efeitos do parasito e da doença no homem. A busca de vacinas eficazes contra a malária tem sido realizada em várias direções,  incluindo estudos com as muitas formas evolutivas do parasito, os esporozoítos, as formas hepáticas, as formas assexuadas eritrocíticas e os gametócitos.

CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES

Gametóforo: paciente portador de gametócitos circulantes, sendo, portanto, a fonte de infecção para o Anopheles.
Período pré-patente: é o período que vai desde a inoculação dos esperozoítos pelo Anopheles,  até o aparecimento das primeiras formas sanguíneas detectáveis. Para o P. falciparum é de 9-10 dias, para o P. vivax de 11-13 dias, para o P. malariae de 15-16 dias e para o P. ovale de 10-14 dias.
Recrudescência: reaparecimento das manifestações clínicas decorrentes de reativação da  esquizogonia sanguinea de uma mesma infecção. Em geral por estágios assexuados sanguíneos que não foram completamente eliminados pelo tratamento e que persistiram, por algum tempo, em baixa parasitemia.

9 comentários:

  1. Muito bom o site! Parabéns!! Foi o mais completo que eu encontrei!!!

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  2. Está tão completo que tem informações que não recebi na faculdade, vi a página passando e disse: nossa! Quanta informação de uma só vez.

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    1. Muito obrigado ! Espero que tenha encontrado tudo que procurava !

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  3. Muito bom!!! Tem tudo que eu precisava, super completo!

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  4. Achei muito boa a informação e realmente muito completo. Sò um pequeno reparo: voce devia por bibliografia para dar um conceito mais cientifico ao blog... De resto muitos parabens

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  5. Estou no final do mestrado e meu alvo de estudo é o P. falciparum. Esse é o texto mais didático que já li sobre o assunto (e olha que já li muita coisa!). Parabéns! (Reforço a sugestão do comentário acima de referenciar o texto.)

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